PPOS方案對高齡卵巢儲備功能低下患者妊娠結局影響研究進展

袁雪嬌，張若鵬

1.大理大學臨床醫學院 大理大學第一附屬醫院，云南大理 671000；2.大理大學昆明市婦幼保健院碩士研究生聯合培養基地，云南昆明 650000

近年來，不孕不育發病率居高不下，卵巢儲備功能低下（diminished ovarian reserve，DOR）逐漸成為最主要的發病原因之一，DOR患者也越來越愿意去嘗試通過人類輔助生殖技術（assisted reproductive technology，ART）成功受孕，而想要成功通過ART技術獲得滿意的妊娠結局必須要解決DOR這一導致助孕失敗的不利因素，高齡是DOR一個關鍵的負面影響因素，高齡DOR患者面臨的低妊娠成功率同樣也是目前生殖醫學面臨的一大難題。目前哪一種促排卵方案最適合高齡DOR女性至今沒有達成共識，本文對高齡DOR女性應用高孕激素狀態下促排卵（progesterone-primed ovarian stimulation，PPOS）方案的妊娠結局及安全性的研究進展作一綜述。

1 DOR的定義及診斷

DOR指的是卵巢內存留卵泡的數量減少以及質量下降，即卵泡在卵巢皮質區內生長發育并形成一定數量的優質卵母細胞的能力下降，是卵巢衰竭的前兆狀態，它反映女性生育潛能的明顯降低。這種卵巢功能的下降，一般伴有性激素的異常改變，導致生殖內分泌功能紊亂。可以表現為月經周期延長、每次經期的經量減少、閉經等月經的改變，還可以出現潮熱、多汗、情緒改變、生殖道干澀、骨質疏松等雌激素水平低下的表現，甚至出現不孕不育、反復流產等。卵巢功能減退是一個逐漸進展的過程，只有提前預防、早期診斷和及時積極的干預治療，才能避免最終不可逆的發展為嚴重影響患者的生育能力的卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）結局，從而避免患者生活質量的降低以及不斷增加的心理壓力。年齡與卵巢儲備功能呈負相關，年齡越大，卵巢儲備功能越差，卵泡數目越少，體外受精與胚胎移植（invitrofertilization-embryo transfer，IVF-ET）成功率越低。但有關DOR的診斷，國內外臨床上尚未達成一致，臨床上多應用敏感度、特異性較高的指標綜合預測卵巢儲備能力，即采用基礎卵泡刺激素水平（basal follicle-stimulating hormone，bFSH）≥10IU/L輔以B超影像學表現如竇卵泡數<7枚及其他血清學檢查結果如抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）<0.5～1.0ng/ml來輔助評估卵巢儲備功能。

2 PPOS方案的機制

下丘腦-垂體-卵巢軸（hypothalamus-pituitaryovary axis，HPO軸）是由下丘腦、垂體和卵巢三者構成的神經-內分泌調節系統，下丘腦是HPO軸的啟動中心，脈沖式釋放促性腺激素釋放激素（gonadotropinreleasing hormone，GnRH）從而調控卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和促黃體生成激素（luteinizing principle，LH）的生成。FSH能夠促進卵泡生長發育，LH能夠在排卵前促使卵母細胞成熟，促進排卵。腺垂體分泌FSH和LH除了受GnRH激素的調控作用，同時也受卵巢雌激素（oestrogen，E2）的正、負反饋調節。在卵泡晚期，接近成熟的卵泡分泌的E2達到閾值（≥200pg/ml）并保持4h以上，雌激素的正反饋作用導致GnRH大量釋放，LH也達到分泌高峰，進一步卵泡完全成熟并從卵巢中排出。故LH峰是即將排卵的可靠指標。而早發LH峰是COH過程中誘發了多個卵泡生長發育，其分泌的E2濃度超過正反饋發生的閾值，LH濃度升高導致未發育成熟的卵泡提早發生排卵，從而引起獲卵數少、卵母細胞質量差、周期取消等。在卵泡期添加外源性或內源性孕激素（progestogen，P）可阻斷多卵泡發育引起的持續性高E2產生的正反饋作用，抑制早發LH峰出現。這就是PPOS方案的理論依據，基于以上理論，PPOS促排卵方案采用外源性P聯合人絕經期尿促性腺激素（human menopausal gonadotropin，hMG）在啟動多個卵泡發育的同時，抑制早排卵，進而獲得高質量的多個卵母細胞。

3 PPOS方案應用于高齡DOR患者的研究進展

年齡與DOR的發生、發展密切相關，與患者妊娠結局更是密不可分。高齡DOR患者在促排卵過程中常常因為卵巢功能低下、導致竇卵泡數減少、可利用胚胎數減少以及周期取消率升高。故而何種方案能夠顯著增加獲卵數，降低周期取消率備受矚目。張紅等[1]對不同年齡段DOR患者妊娠結局的研究表明不論是微刺激方案還是PPOS方案，年輕DOR患者臨床妊娠率和活產率均較高，DOR患者妊娠結局的重要影響因素是年齡。李霞等[2]關于不同年齡段DOR患者應用PPOS方案相應的妊娠結局的研究中，按照患者不同年齡分為三組（≤35歲組、35～40歲組、≥40歲組），結果發現≤35歲組臨床妊娠率顯著高于≥40歲組，因此得出結論≤35歲DOR患者臨床妊娠率仍較高，PPOS方案應用于DOR患者的周期臨床妊娠率與年齡密切相關，且隨年齡的增長而逐漸降低。張俊濤等[3]對127例不同年齡階段的DOR患者應用PPOS方案進行研究，也發現高齡DOR患者采取PPOS方案仍可以獲得較為滿意的胚胎。

3.1 抑制早發LH峰

張麗等[4]在POR患者采用PPOS方案的妊娠結局的研究中發現PPOS方案能較好的抑制不同年齡階段的患者發生早發LH峰。劉洋等[5]研究中將153例高齡（36～47歲）DOR患者按照促排卵方案分為GnRH拮抗劑方案組、微刺激方案組以及PPOS方案組，觀察患者促排卵情況及胚胎實驗室指標，結果顯示PPOS方案組能夠有效抑制早發LH峰。羅希等[6]在高齡DOR患者分別采取GnRH拮抗劑方案及PPOS方案促排卵的研究中同樣發現兩種方案的促排卵情況及妊娠結局一致，但PPOS方案控制早發LH峰出現的能力更強。王莉[7]研究中同樣認為在高齡DOR患者的促排卵過程中，PPOS方案比常規微刺激方案能更有效預防LH峰發生，然而其與微刺激方案在可獲卵數、可利用胚胎數、優質胚胎數及臨床妊娠率方面均有較好的表現，兩者之間無明顯差異。Chen等[8]預防早發LH峰的隨機對照試驗中得出相似結論，即PPOS方案防止過早LH升高方面的控制能力比GnRH拮抗劑方案更強。Turkgeldi等[9]的研究同樣認可PPOS方案能夠有效地防止高齡DOR患者的過早排卵，并產生與GnRH拮抗劑方案同等水平的卵母細胞數。這與顏曉紅等[10]及Wu等[11]研究結果一致。在焦婷婷等[12]關于高齡DOR患者應用短方案和PPOS方案的妊娠結局的研究中，PPOS方案能夠有效抑制早發LH峰且周期取消率更低。由此可見PPOS方案相比于拮抗劑方案、微刺激方案可以更好的抑制早發LH峰，對于高齡DOR患者來說可作為IVF助孕促排卵的一個選擇方案。

3.2 改善妊娠結局

目前有關優質胚胎形成的相關因素研究較少，在劉堯芳等[13]關于DOR患者采取PPOS方案促排卵過程中較多優質胚胎形成的相關因素的研究中發現2PN數及2PN率與優質胚胎的密切相關，其中2PN率與優質胚胎率之間呈顯著正相關；而2PN數卻是導致優質胚胎形成減少的獨立危險因素。一系列進一步的相關研究發現PPOS方案在改善妊娠結局方面同樣有積極作用。FSH升高提示卵巢儲備功能下降，趙雪含等[14]研究將328例DOR患者分為FSH正常組（bFSH<10U/L）與FSH升高組（bFSH≥10U/L），且兩組均采用PPOS方案，發現高FSH組患者卵巢反應性較差，但兩組成熟卵率、受精率、優質胚胎率差異無統計學意義，這與沈秀等[15]研究觀點一致，說明PPOS方案應用于FSH升高患者能夠有效提高優質胚胎率。Huang等[16]的研究中同樣認為采用PPOS方案的POR患者在受精率、MⅡ卵母細胞率、優質胚胎率等方面優于GnRH拮抗劑方案組，甚至在臨床妊娠率以及活產率方面也具有相應的優勢。Chen等[17]自身對照研究中認為PPOS方案可以改善臨床妊娠結局，提高優質胚胎率。隨后在Mu等[18]自身對照研究也發現PPOS方案與超短方案相比，前者明顯改善胚胎結局，PPOS方案組的優質胚胎率、臨床妊娠率明顯高于超短方案組。FSH/LH同樣可以反應卵巢儲備功能。于春梅等[19]研究進一步將DOR患者分為FSH/LH<2組和FSH/LH≥2組，每組分別采用PPOS方案及微刺激方案，研究中發現不論是FSH/LH<2組還是FSH/LH≥2組，PPOS方案在抑制早發LH峰方面強于微刺激組，且可以改善DOR患者卵細胞質量，故而在獲卵數、優質胚胎數、優質胚胎率方面同樣優于微刺激組。綜上，PPOS方案能有效改善臨床妊娠結局。

對高齡DOR患者來說PPOS方案仍能改善妊娠結局，獲得更高的優質胚胎率。盧芳汀等[20]研究發現高齡DOR患者應用PPOS方案能顯著增加優質胚胎數，降低周期取消率。Yu等[21]研究同樣發現高齡DOR患者應用PPOS方案可以改善卵母細胞的數量和質量。張春曉等[22]通過對高齡POR患者助孕效果的研究同樣發現，雖然PPOS方案組、LPOS方案組及GnRH拮抗劑方案組三組成熟卵率、ICSI率、2PN受精率沒有明顯差異，但在有效抑制早發LH峰、降低周期取消率方面，PPOS及LPOS方案有極大的優勢。PPOS方案有效改善卵巢反應性，大大增加獲卵數及可利用胚胎數，因而有更大概率得到更多數量的優質胚胎。倪丹等[23]在先采取雙刺激方案失敗后改用PPOS方案的高齡DOR患者助孕結局的自身對照研究中發現PPOS方案比較于雙刺激方案能改善妊娠結局，獲得更高的優質胚胎率。同樣的，付養華等[24]研究中也認為高齡DOR患者采取微刺激方案在更好地抑制LH峰及獲得更高的優質胚胎率方面不如PPOS方案。Tu等[25]對比PPOS方案與微刺激方案的研究中同樣發現PPOS組明顯有效的抑制高齡DOR患者早發LH峰，獲得更多的胚胎細胞數?該研究還認為PPOS方案在獲取胚胎細胞數、正常受精數以及優質胚胎數方面有一定優勢，可以增加保守性累計臨床妊娠率（cumulative clinical pregnancy rate，CCPR）以及保守型累計活產率（cumulative live birth rate，CLBR），而高齡高育齡使保守性CCPR和保守性CLBR降低。因此在高齡DOR患者的方案選擇上PPOS方案能更好預防LH早發峰，且提供更好的生殖結局。

3.3 凍胚移植成功率

匡延平團隊在2015年首次提出卵泡期PPOS方案，在促排卵周期過程中患者的子宮內膜由于高P環境提前出現分泌期改變，進而與胚胎發育不同步，使得該方案取卵后需進行全胚冷凍及擇期凍融胚胎移植，不能進行鮮胚移植，故初期此方案受到一定限制[26]。但是，目前完善的玻璃化胚胎冷凍技術使解凍后胚胎的存活率≥90%，凍胚移植的成功率和鮮胚移植無明顯差距[27-28]。

3.4 PPOS方案的衍生方案

PPOS方案作為一個新的促排卵方案，還包括很多的衍生方案。唐敏玲等[29]研究進一步發現PPOS方案加雌激素治療不僅可以抑制早發LH峰發生，而且還能改善卵巢反應性，優化卵子質量，提高優質胚胎率。胡玥玥等[30]關于達英-35短期預處理聯合PPOS方案與標準PPOS方案的研究中發現在四組患者中，年齡在35～40歲、FSH>12U/L且≤14U/L的DOR患者應用添加達英-35預處理PPOS方案可以改善妊娠促排卵結局，其可利用胚胎數較標準PPOS方案組明顯升高，優質胚胎率也有上升的勢態。

4 小結

目前臨床上尚無針對所有不孕患者統一有效的促排卵方案，每一種促排卵方案有其各自的優勢。綜上所述，PPOS方案應用于高齡DOR患者已被證實是安全有效的，不僅可有效抑制早發LH峰，對獲卵數、胚胎質量及妊娠結局也有明顯改善。多周期促排卵以累積更多的胚胎冷凍保存后再行復蘇周期移植，可以使妊娠結局成功率大大增加的同時減輕患者的痛苦及經濟負擔，且為口服用藥，使用方便，患者有更高的耐受性及依從性，因此PPOS方案在臨床上逐漸成為更受患者青睞的一種促排卵方案是必然的。然而仍需要多中心的、前瞻性的隨機對照研究來探討PPOS方案的各種衍生方案能否為臨床應用帶來更多的價值以及為高齡DOR患者帶來更圓滿的妊娠結局。