兒童口腔崩解片的研究進展

陳海燕，楊明輝，王亞晶，劉元芬

（1.江蘇衛生健康職業學院，江蘇 南京 211800；2.常州大學藥學院，江蘇 常州 213100）

口腔崩解片（orally disintegrating tablets, ODT）是一種臨床服用方便、發揮藥效迅速的新型速釋制劑。2020年版《中國藥典》對ODT的定義為“在口腔內不需要用水即能迅速崩解或溶解的片劑”[1]；在《歐洲藥典》中定義為“吞咽前即在口腔中迅速崩解，并在3 min 內完全消失的片劑”[2]；美國食品藥品管理局（FDA）定義為“放置于舌上數秒即可快速崩解的含有藥物活性成分的片狀制劑”，并指出其最重要的2 個參數是能在30 s 內快速崩解釋放藥物以及片重在500 mg以內[3]。

ODT 曾有多種中文名，2003 年8 月，我國藥品監督管理局將口崩片、口腔速崩片、速崩片和口腔速溶片統一命名為口腔崩解片[4]。自20 世紀80 年代Scherer 公司與Weyth 公司開發Zydis 技術以來，大量的ODT 藥品走向市場[5]。以“口腔崩解片”和“口崩片”為關鍵詞，經國家藥品監督管理局網站查詢，我國至今已經批準上市了106 個藥品（圖1），共涉及阿立哌唑、奧氮平和鹽酸氨溴索等33 種藥物，其中奧氮平ODT目前已進入國家集中采購目錄。

兒童通常是指年齡在2～16歲的群體，其人體解剖結構、生理特征和心理狀況均與成人不同，兒童對藥物劑型的依從性與成人也有所不同，普遍存在所需劑量小、喂服困難、對藥物色香味等要求高等特點。因此本文對兒童ODT的應用特點、國內外上市的品種和臨床應用，以及與兒童ODT相關性大的因素如藥片的直徑大小、形狀以及口感調整方法等方面進行綜述分析，以期為兒童ODT的研制及臨床使用提供參考。

1 兒童ODT的應用特點及國內外上市品種

1.1 兒童ODT的應用特點

近年來，我國頒布一系列的兒童用藥相關法規文件促進兒童藥品的發展。2011年，我國發布了《中國兒童發展綱要（2011—2020年）》，鼓勵企業研發和生產兒童藥品。2019 年新版《藥品管理法》將“兒童用藥”正式寫入。2020 年，我國發布了兒童用藥（化學藥）藥學開發指導原則。至今，我國已頒布了50多項有關兒童藥物研發、注冊、使用等環節的供應保障相關政策。開發適應兒童患者應用的口服固體制劑一直是一個挑戰，ODT的突出特點為兒童用藥開辟了一個新的用藥途徑。與其他類型的兒童制劑相比，ODT結合了液體制劑與固體制劑的共同特點，主要具有以下優點[6]：（1）服用便利，兒童患者依從性好；（2）相比兒童液體制劑，易于儲存、運輸和分劑量；（3）與其他固體制劑相比，ODT服用后快速崩解，即可像液體制劑一樣進入胃腸道，從而不會阻塞食道，適用于吞咽障礙、服藥困難、精神有障礙的患者服用，特別對易藏藥的精神病患者，以及吞水即嘔的癌癥患者。Alyami等[7]調查了104位6～18歲的兒童患者，58%的兒童選擇ODT作為最喜歡的劑型，只有20%的兒童選擇了口服液體作為喜歡的劑型，排在了第2位，最后作者認為ODT是一種非常受兒童患者歡迎的劑型。

1.2 兒童ODT國內外上市品種

據文獻報道，截至2021 年3 月，37 種藥物或藥物組合的ODT 已獲得FDA 批準并在美國市場上市，其中有16個具有兒童適應癥[7],蘭索拉唑ODT甚至被推薦可用在1 歲的幼兒[8]。目前,國外臨床上市的主要兒童ODT 詳見表1[9-10]。雖然我國有一些兒童用ODT 已經上市和正在申報（表2），但是明確適應兒童患者的ODT 藥品很少，難以滿足臨床需要，對兒童ODT仍然需要更加深入的研究。

表2 截止2022年12月我國正在審批或獲批的兒童ODTTable 2 Pediatric ODT drugs under approved or approval in China as of December 2022

2 ODT在兒童中的臨床應用

2.1 精神疾病

對于患有抑郁癥、精神分裂癥等精神疾病的兒童患者，在服藥過程中常出現藏藥、吐藥的情況，ODT 則可以在患者來不及反應時快速崩解吸收發揮藥效。Stark 等[11]報道了一種治療注意力缺陷/多動障礙（ADHD）的新制劑—安非他明ODT，該ODT主要應用于6～12 歲的兒童患者。Ascher-Svanum等[12]比較了奧氮平和利培酮的標準口服片劑和ODT 制劑的成本和療效，結果表明2 種活性物質的ODT 制劑比標準口服片劑成本更低且更有效。

目前，上市的兒童精神疾病方面的ODT藥品有安非他明ODT（Neos Therapeutics公司的Adzenys XRODT），阿立哌唑ODT（Arbor 公司的Evekeo ODT）、馬來酸阿塞那平ODT（Allergan公司的Saphris）等。

2.2 過敏性疾病

過敏性疾病患病率近年來在全球范圍內呈顯著上升趨勢，過敏性疾病也是兒童常見慢性疾病，往往需要長期給藥，ODT 的出現一定程度上減少了過敏兒童患者的喂藥困難。Valovirta 等[13]認為由于父母是孩子的主要照顧者，也是用藥的決策者，父母的意見在選擇藥物劑型方面起著重要作用，因此他們在法國、意大利、西班牙和荷蘭4個歐洲國家進行了一項調查，結果顯示627 個兒童家庭中超過2/3的受訪家長（荷蘭除外，只有50%）愿意考慮使用新劑型ODT 治療孩子的過敏癥。另一項試驗評估了56 名2～12 歲兒童使用潑尼松龍ODT 和潑尼松龍鹽口服溶液的可接受性，半定性量表的結果表明，96.2%的人認為ODT 給藥容易或非常容易，超過90%的人表示更喜歡ODT制劑[14]。

目前，上市的抗過敏ODT 藥品有強生公司開發的鹽酸西替利嗪ODT、輝瑞公司的苯海拉明ODT、賽諾菲公司的非索非那定ODT 和拜耳公司的地氯雷他定ODT 等，主要應用于6 歲以上兒童患者過敏性疾病。

2.3 心血管疾病

高血壓在許多國家被認為是兒童死亡的一種嚴重風險。因此，為兒童高血壓患者設計和開發新的藥物形式至關重要。世衛組織當局制定了為兒童高血壓患者開發合適劑型的相關文件。馬來酸依那普利迷你ODT 被歐洲EMA 支持作為兒童用藥計劃（pediatric investigation plan,PIP）中的一個藥物[15]。Claudia 等[16]設計和開發了馬來酸依那普利迷你ODT 用來治療兒童高血壓，28 s 即可崩解，并認為其工藝適合工業化生產。Alalaiwe 等[17]成功研究開發了一種新的非那西地ODT 迷你片用來治療兒童肺動脈高壓。Husseiny 等[18]開發了治療兒科高血壓的纈沙坦ODT，并認為纈沙坦ODT 比對照混懸液更快地降低了大鼠的血壓。因此，以ODT形式配制的抗高血壓藥物為無法吞咽傳統固體劑型的兒童提供了一種可能的解決方案，同時保持了相同的抗高血壓效果。

目前，除了馬來酸依那普利、氯地平、貝尼地平、地爾硫卓和非洛地平等制成ODT用于治療兒童高血壓，抗心律失常藥物碘胺酮、氟卡尼和奎尼丁等也都有應用ODT用于治療兒童疾病患者。

目前，我國基層水利在組織管理、鄉鎮水利站性質及水利站運行經費等環節上呈現多樣化趨勢。在組織體制上，形成了“縣（市）水利（務）局的派出機構”“鄉鎮政府直接管理”“并入農業服務中心”及“其他”四種類型。在鄉鎮水利站性質上，有“全額撥款”“差額撥款”“自收自支”“企業性質”四類。在經費來源上，各類型鄉鎮水利站主要來自于地方自籌，財政撥款很少。

2.4 其他應用

ODT 還可以用于兒童偏頭痛、胃病、發燒等疾病的治療。應用的藥物主要有利扎曲坦、蘭索拉唑、埃索美拉唑、布洛芬、對乙酰氨基酚等。例如，近年來兒童偏頭痛患病率不斷上升。兒童ODT 同樣在治療偏頭痛方面具有突出的優勢。Fraser 等[19]評估單劑量利扎曲坦ODT 在小兒偏頭痛患者中的藥動學特征和耐受性，結果顯示治療過程中沒有出現嚴重的不良事件，利扎曲坦的耐受性普遍良好，適用于6歲以上兒童。蘭索拉唑為質子泵抑制劑類抗潰瘍藥，是目前臨床上治療消化道疾病的有效藥物之一，但該藥物水溶性差、對濕熱變化敏感、在酸性溶液中易分解，因此，有制藥企業開發了兒童應用的蘭索拉唑ODT（見表1）。布洛芬是一種兒童常用的退燒藥，但是當兒童發燒時，家長喂藥更為困難，因此開發布洛芬的ODT 更具有治療意義，Sipos等[20]采用SeDeM 專家系統成功開發了一種可以應用到臨床的兒科布洛芬ODT 制劑。目前多家制藥企業上市了兒童布洛芬ODT 也說明這種制劑的兒童適應性。

其他應用中上市的藥品主要有默沙東的利扎曲坦ODT，諾華公司的布洛芬ODT、昂丹司瓊ODT，默克公司的法莫替丁ODT 以及Takeda 公司的蘭索拉唑ODT等。

3 兒童ODT的大小與形狀設計

3.1 適用于兒童患者的ODT大小設計

3.1.1 ODT 的大小與年齡的關系 兒童患者一般難以吞咽較大的藥片，因此需要設計小片徑的藥片方便兒童患者服用。Saito 等[21]認為兒童用的ODT 片劑的大小與年齡相關，1～2歲的小孩片劑的大小應該在4 mm 以內，3～5 歲的小孩片劑的直徑在5 mm 以下，6～8 歲在7 mm 以下，9～11 歲在9 mm 以下，12～16 歲在10 mm 以下。Wagner-Hattler 等[22]評估了新型安慰劑ODT 的可接受性，發現直徑為5 mm 的ODT被93%（37/40）的2～5歲兒童家長很好地接受，所有接受調查的兒童都表示該劑型可接受或非常可接受。

3.1.2 刻痕片 口崩片一般容易脆裂，難以設計成刻痕片。但也有研究者設計了一種可分割的藥片，可以根據兒童體重來進行服用，而每一小格的藥片則片徑較小。Kayitare等[23]開發了一種含有齊多夫定和拉米夫定的新型固定劑量復方抗病毒ODT制劑，研究者設計了具有多個分割開的矩形片劑，每個ODT分成8個小格（8份），每一個小格對應體重5 kg，可以根據兒童的體重來計算所需要的劑量和方格。

3.1.3 迷你ODT 為了更方便臨床使用，有研究者提出對年齡較小兒童患者應用迷你ODT。迷你ODT 的直徑更小，一般迷你ODT 的直徑在2～4 mm，也有認為迷你片是指直徑≤3 mm 的片劑。迷你ODT 除了可以直接口服以外，還可以借助注射器等進行給藥以及開發為鼻飼給藥。2011 年，Sotoltenberg 等[24]提出了迷你ODT 能夠更好的應用于兒童患者，并根據迷你ODT 的特性，建議在學齡前兒童（2～5 歲）甚至嬰幼兒（1 個月～2 歲）中優先使用迷你ODT。有研究表明，1 個月大的嬰兒使用2 mm 大小的迷你ODT 比注射給藥更為方便[25]。也有研究表明，高達46%的2 歲兒童和高達86%的5 歲兒童愿意接受服用迷你ODT 安慰劑[26]。然而，迷你ODT同時也存在劑量小的缺點和誤吸入的風險。因此需要注意不適合大劑量藥物以及在儲存和使用時防止兒童患者誤吸入。目前迷你ODT尚處于研究階段，未有上市產品。

3.2 形狀設計

由于兒童食道較窄，除了需要考慮片徑大小以外，片劑的形狀對兒童的吞咽也較為重要。ODT 的形狀常見的有圓形和橢圓形。一般來說橢圓形的ODT 片劑更加容易吞咽，適合口腔給藥。因此，橢圓形的ODT尤其適應于兒童患者[27]。

4 兒童ODT口感的調整方法

目前，兒童ODT口感調整的方法主要有加入矯味劑、應用掩味技術、控制崩解后的顆粒粒徑以及調節藥物的釋放速度。

4.1 加入矯味劑調整口感

在制劑處方中，常添加甜味劑、酸味劑、香味劑或者這幾種聯用來作為矯味劑。常用的甜味劑有蔗糖、糖精鈉、蜂蜜、甘露醇、阿斯巴甜和甜菊苷等。近年來，由于甘露醇良好的口感和性能，在兒童ODT 中作為甜味劑的應用越來越多。酸味劑在矯味時除了可以掩蓋苦味，還可抑制藥物在酸性條件下析出從而增加藥物的穩定性。香味劑包括天然香精和人工合成香精，常用的有橘子味、草莓味和薄荷味等。Tolia等[29]比較了薄荷味和草莓味2種香味劑哪一種更受兒童喜歡，結果顯示＞92%的6～11 歲兒童更喜歡草莓味蘭索拉唑ODT。除了傳統的甜味劑、酸味劑和香味劑，現在還有通過添加阻滯苦味信號傳導的苦味抑制劑單磷酸腺苷（AMP）、谷氨酸（Glu-Glu）以及三肽（Asp-Glu-ser）等來消除大腦對苦味的感知。其中AMP在2003年被美國FDA批準為食品添加劑，用來掩蓋藥物的苦味[30]。

由于生產成本較低，矯味劑在兒童ODT中應用最多。值得注意的是，在應用矯味劑時，要注意兒童患者與成人患者不同，組織器官發育不完全，藥物代謝存在不規律性，需要避免這些輔料對兒童產生毒副作用。例如，甜味劑中蔗糖等的應用會使兒童牙齒致齲；多元醇（如山梨醇、甘露醇）可能會對兒童有致瀉效應，以及對藥物滲透性和生物利用度的潛在影響等；山梨糖醇在嬰兒體內蓄積則會導致糖尿病并發癥。

4.2 應用掩味技術調整口感

甜味劑、香味劑等這些傳統矯味劑的加入有時掩味效果往往并不理想，常需要同時應用一些新的掩味技術。掩味技術主要通過形成物理屏蔽，將活性成分（API）與唾液隔開，使藥物不溶于唾液或干擾口腔味蕾對藥物的感知，保證在胃腸道中的正常釋放，從而提高兒童的依從性。近年來，國內外研究開發的ODT掩味技術主要有粉末包衣技術、離子交換樹脂技術以及環糊精技術等。

4.2.1 粉末包衣掩味技術 包衣掩味技術是指在藥物表面或者微粒表面包上不同性質衣層，使藥物成分隔離口腔中味蕾，從而達到掩味矯味的作用。粉末包衣是指直接對活性藥物API進行包衣，可以更加有效地掩蓋藥物的苦味或異味，但如何使包衣后不影響藥物的吸收、如何避免包衣后不被壓片過程損壞、如何避免粉末包衣出現粘連導致包衣效率不高甚至失敗等，都具有挑戰性。粉末包衣技術目前已被應用于FDA 批準的ODT 藥品中（例如Zyrtec Dissolve Tabs?、Lamictal ODT?、EvekeoODT?）。聚丙烯酸樹脂（例如Eudragit E?）是最常用的包衣材料[31]，各種類型和各種等級的Eudragit?已獲批準列入美國FDA 的“已批準藥品的非活性成分”清單。然而，需要注意的是聚丙烯酸類包衣材料可能仍然存在安全問題，在兒童用藥上還需要廣泛的驗證[32]。

Ishikawa 等[33]用Eudragit E100 與哌侖西平藥物混合，先加入乙醇共同溶解，然后揮發乙醇，干燥后研磨制成包衣藥物顆粒，最后制成ODT，結果顯示30 s 內ODT 完全崩解，6 名志愿者服用后均未感覺到哌侖西平藥物的苦味。魏莉等[34-35]首先選用Eudragit E100 加入14% Eudragit NE30D，對小兒麻甘提取物浸膏粉和乳糖的混合物進行流化床粉末包衣掩味，然后加入交聯聚乙烯吡咯烷酮、優化微晶纖維素50 和甘露醇等輔料壓制小兒麻甘口腔崩解片，結果顯示可以很好地掩蓋小兒麻甘提取物的苦味，適合兒童患者使用。

4.2.2 離子交換樹脂掩味技術 離子交換樹脂掩味技術則主要是利用樹脂材料可以吸附一些離子型藥物而被開發用來矯味。首先，將藥物與樹脂材料結合成復合物，在口腔環境中由于唾液較少和非酸性條件復合物不被解離從而掩蓋藥物自身的苦味，當進入人體胃腸道后，藥物與樹脂材料復合物受胃腸道pH 的影響，藥物與樹脂解離釋放出藥物分子，發揮藥效作用。離子交換樹脂材料一般分子量大，因此基本不會被胃腸道吸收而被直接排出體外，所以其口服毒性較低，通常被認為對兒童患者來說是安全的。Puttewar 等[36]報道為防止多西拉敏藥物的苦味和不可接受的氣味，用弱陽離子交換樹脂如Indion 234、Indion 204 和Indion 414 對多西拉敏藥物進行掩味制備ODT，藥物苦味基本可以消除。

4.2.3 環糊精包合掩味技術 環糊精包合作用也可以發揮良好的掩味作用。環糊精將藥物包裹在空穴結構內，可減少或阻礙藥物與味蕾的接觸，達到矯昧的目的。也有報道認為環糊精可以與味蕾的相關蛋白質相互作用，使味蕾麻痹而矯味[37]。環糊精包合物同樣也不被胃腸道吸收，從而具有良好的安全性。采用環糊精包合技術包裹藥物可以在ODT中對苦味藥物進行掩味[38-39]。Ainurofiq等[40]在不同摩爾比下，以β-環糊精為包合材料通過共沉淀和噴霧干燥法制備美洛昔康β-環糊精包合物，然后與羧甲基淀粉鈉、MCC、甘露醇和硬脂富馬酸鈉混勻，直接壓片制得美洛昔康β-環糊精包合物ODT，結果顯示該ODT 制劑克服了美洛昔康常規劑型味苦、口感差的缺點，提高了患者依從性。但是由于包合物的載藥量小，故環糊精包合技術掩味工藝只適合小劑量藥物制備ODT。

4.2.4 形成鹽 鹽的形成已被廣泛用于改善藥物的溶解性和穩定性，同樣也可以通過形成鹽改善ODT的口感。Wang 等[41]通過離子交換法制備二甲雙胍與安賽蜜的甜鹽，提升藥物二甲雙胍的口感，最后通過比較發現，所有服用普通鹽酸鹽二甲雙胍片的受試人員認為很苦，但是只有9%的受試人員覺得甜鹽有一定的苦味，結果表明與安賽蜜形成甜鹽的二甲雙胍口感較市售的鹽酸鹽普通制劑有顯著的改善，最后采用這項掩味技術開發了一種含有60%二甲雙胍安賽蜜鹽的口腔崩解片。

4.3 控制崩解后的顆粒粒徑調整口感

由于近年來矯味技術的快速發展，ODT 的不良氣味及原料藥苦味等問題已得到較大的改善，但由于可能會應用一些不溶于水的輔料和藥物，易造成這些輔料或者藥物在口腔中崩解分散后不溶解，口腔崩解后存在砂礫感導致兒童產生不愉快的口感。因此，控制ODT崩解后的顆粒粒徑對口感的調整同樣也非常重要。一般來說，藥物崩解后沒有顆粒或者顆粒較小，患者的順應性較好。Dziemidowicz等[42]認為當崩解后微粒的粒徑在200μm 以上時將影響ODT 的口感。Kimura 等[43]也認為ODT 崩解后244μm 以上會使口腔內感覺不舒適。因此，一般來說，ODT 快速崩解后的微粒粒徑控制在200 μm 以下患者口感較好。

4.4 控制藥物的釋放速度調整口感

除了加入矯味劑、應用掩味技術、控制崩解后的顆粒粒徑這些調整口味的方法以外，也有作者認為苦味與藥物的釋放相關。Tokuyama 等[44]比較了日本上市的9 種不同法莫替丁ODT（原研和仿制），結果顯示雖然9種藥物處方中初始所加入的阿斯巴甜等矯味劑量一樣，甜度相當，口感一致，但在藥物崩解釋放過程中苦味和整體適口性差異很大，認為動態監測苦味的變化且限制初始藥物釋放速率比甜味更重要。

5 結語

ODT 已經廣泛應用于兒童患者的不同疾病領域，通過合適的藥片外觀形狀、大小以及口感調整設計，可以更加有效解決兒童用藥、服藥困難問題，因此，未來ODT 將是兒童用藥的一個重要發展方向。但是由于兒童用藥的特殊性，同時還應注意兒童ODT 應用的安全性問題：（1）良好口感可能會造成服用藥物過量的問題；（2）片徑較小造成藥物的劑量受限的問題；（3）兒童可能會在家長不注意的時候自行服藥或者誤食的問題；（4）輔料的添加存在潛在的中毒風險；（5）因兒童舌頭短寬、喉部較高，存在兒童誤吸迷你型兒童ODT 的風險等。因此，在設計兒童ODT 時相應配置一個安全的包裝或給藥裝置可能會更好地提高患者順應性，提高兒童用藥的安全，促使ODT 更好地應用于兒童患者。