新型抗精神障礙藥魯拉西酮個體化用藥研究進展

陳玉清，楊燁，戴麗靜，溫預關

（廣州醫科大學附屬腦科醫院Ⅰ期臨床研究室，廣東 廣州 510370）

魯拉西酮（lurasidone）是新型第2代抗精神障礙藥之一，由日本住友制藥研制。魯拉西酮屬于苯并異噻唑類藥物，是多巴胺2 型D2、血清素5-HT2A、5-HT7受體完全拮抗劑和5-HT1A受體部分激動劑[1]。魯拉西酮在2010 年被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于治療成年精神分裂癥患者，2011 年在美國以及波多黎各自治邦首次上市，2013 年被批準可作為單一療法和輔助鋰或丙戊酸鹽治療雙相情感障礙的藥物。2017 年1 月，美國FDA 批準魯拉西酮應用于青少年精神分裂癥患者；2018 年3 月，FDA 批準魯拉西酮治療與雙相抑郁癥相關的10～17 歲青少年患者[2]。國家藥品監督管理局于2019年1月批準魯拉西酮上市并且用于成年精神分裂患者的治療。與先前的第1、2 代抗精神障礙藥相比，魯拉西酮對抑郁或陰性癥狀的療效更好，同時能夠改善認知和提高記憶力，對體重影響小并且減少代謝和心血管副作用，降低引起錐體外系不良反應的風險[3-6]。但魯拉西酮在我國的臨床應用剛剛開始不久，臨床使用經驗不足，因此本綜述將從作用機制和藥動學、群體藥動學、安全性、有效性及耐受性、治療藥物檢測、基因多態性、藥物相互作用來介紹新型抗精神障礙藥魯拉西酮個體化用藥研究進展，以期為后續研究及其臨床個體化用藥提供參考。

1 作用機制和藥動學研究

1.1 作用機制

魯拉西酮的作用機制尚未完全明確，目前認為魯拉西酮作用機制可能是拮抗多巴胺D2（Ki=1 nmol/L）和5-HT2A（Ki=0.5 nmol/L）受體發揮作用，對5-HT7受體的高親和力（Ki=0.5 nmol/L）并且部分激動5-HT1A受體（Ki=6.4 nmol/L）[7]。在第2 代抗精神病藥當中，魯拉西酮對5-羥色胺受體活性最高，對D2受體結合率也較高。對健康男性受試者給予魯拉西酮后（10、20、40、60 或80 mg），D2受體占用率＞60%，其中60 mg 劑量D2受體占用率最高[8]。此外，對5-HT7具有拮抗作用（Ki=0.549 5 nmol/L），同樣親和力較高。動物研究表明魯拉西酮通過抑制MDTN中的興奮性5-HT7受體，抑制MK-801 誘發的胰島L-谷氨酸鹽釋放，抑制丘腦皮質谷氨酸能傳遞，顯著上調Bdnf，有助于抗精神病、抗抑郁、穩定情緒[9-12]。魯拉西酮還可使糖皮質激素受體蛋白水平正常化，恢復慢性輕度應激誘導快感缺失和認知障礙[13]。此外魯拉西酮對α2-腎上腺素能受體表現出活性，可增強認知[14]。

魯拉西酮對α1-腎上腺素能受體、5-HT2C受體、組胺能H1受體和毒蕈堿受體的活性較低，因此其引起體位性低血壓、體重增加、鎮靜和反應遲鈍的發生率較低[14-16]。魯拉西酮較少引起錐體外系癥狀，可能是由于魯拉西酮使HTR2A和D2受體的阻斷，促進HTR1A的激活來增加皮質和紋狀體DA的釋放[17]。

近年尚有多篇文獻用動物實驗探索魯拉西酮的作用機制與臨床應用的關系。但較少人體數據，魯拉西酮的作用機制目前依舊未闡明。

1.2 藥動學研究

魯拉西酮能夠被人體快速吸收，但生物利用度較低（9%～19%）[18]。單次給藥后1.0～3.0 h 血藥濃度達到最高Cmax（tmax后濃度在給藥后2～8 h 內急劇下降后緩慢下降），5 d后達到穩態。20～80 mg范圍內，平均t1/2為18.1～25.5 h，CL/F為187～231 L/h，Vz/F為5 523～6 887 L。AUC 和Cmax值與劑量成正比，但Cmax和AUC 的個體間變異性較高（30%～60%）。給藥間隔內AUC 累積指數為1.25，小于理論值1.76。代謝產物（ID-14 283、ID-14 326 和ID-11 614）也觀察到了類似的結果[18-19]。研究認為中國健康人群在一次或多次服用魯拉西酮后，其藥物代謝特性與健康白人類似[19]。但另一項研究表明中國受試者的AUC比西方受試者高37%[20]。

魯拉西酮的吸收過程受食物影響較大。與食物一起服用時，魯拉西酮及其代謝產物的血藥濃度增加。在隨機交叉臨床試驗當中，魯拉西酮與418.68、837.36、3 349.44～4 186.8 kJ 食物一起進食時，與空腹狀態相比tmax均延長且3 349.44～4 186.8 kJ餐后服用魯拉西酮的AUC 和Cmax增加1～2 倍。進食1 465.38～4 186.8 kJ 后服用魯拉西酮Cmax的幾何平均數升高3 倍，平均AUC0—tau增加2 倍。在卡路里一定的條件下，魯拉西酮的吸收與脂肪量無關[21]。

魯拉西酮與人血漿白蛋白和α1-糖蛋白的結合率較高（99%），與濃度無關[22]。在健康受試者體內，分布在紅細胞中的魯拉西酮平均分數約為12%。魯拉西酮主要分布于腦、肝、腎、心、脾、肺、腸、肌肉和脂肪，其中在腦的分布較緩慢，推測與其極高的血漿蛋白結合率和極低的未結合濃度有關[23]。

魯拉西酮主要通過肝臟的CYP3A4 進行代謝消除，主要產生3 種無活性代謝產物（ID-20 219、ID-20 220、ID-11 614）以及2 種活性代謝產物（ID-14 283、ID-14 326）。ID-14 283 和ID-14 326 對人5-HT1A和5-HT7受體也具與魯拉西酮相似的高親和力[14]。其中，ID-14 283 活性約為魯拉西酮的1/4，藥理學特征與魯拉西酮相似，但存在時間較短（7.48～10 h）[18]。

魯拉西酮通過尿液和糞便排泄，在這些排泄物中發現約89%（糞便80%，尿液9%）。魯拉西酮可通過胎盤屏障，也可通過乳汁排泄[14，24]。

在特殊人群中，兒童和青少年人群多次給藥后的魯拉西酮暴露量與成人穩態時觀察到的暴露量相似，且不良事件在性質上與成人報告的相似[25-26]。健康老年男性的魯拉西酮的Cmax比年輕男性低31%，但AUC 相似。老年精神病患者和年輕受試者同時服用鹽酸魯拉西酮20 mg/d，魯拉西酮及其活性代謝物的暴露量相似[14]。對于哺乳期女性，尚有研究基于母乳水平為16 μg/L，并假設嬰兒母乳攝入量為100 mL/（kg·d-1），嬰兒將攝入0.001 6 mg/（kg·d-1），給予0.29%的嬰兒相對劑量。第41 d時母體血漿魯拉西酮水平相對較高，與已知的魯拉西酮成人藥動學不一致，但不排除患者可能未按處方服用藥物[15]。該報道沒有足夠的數據點繪制母乳水平或嬰兒血液中魯拉西酮水平的曲線，需要進一步研究證實結論。

目前藥動學研究主要是針對成人受試者，對于老年兒童的研究數據較少，同時對于圍產期女性的研究微乎其微。

2 群體藥動學

目前，Zhang H 等[20]結合中國2 個I 期研究的數據和之前模型開發中的27 個臨床研究的數據開展研究，并完善群體PK 模型。結果表明，中國受試者中魯拉西酮的典型預測穩態AUC 高37%［中位數：264（ng·h）/mL］于西方受試者［中位數：193（ng·h）/mL］，AUCss比西方受試者高13%。典型Cmax，ss略高于西方受試者，預測亞洲受試者的典型Cmin，ss比非亞洲人高約1.7 倍[20]。與西方人群相比，中國個體的魯拉西酮Cps/DD 可能高出30%～40%[27]。

該方面的研究較少，僅查到1 篇會議論文，性別、年齡、基因、妊娠、種族等因素是否會造成群體藥動學差異，是否需要調整劑量，目前未有明確答案。

3 安全性、有效性及耐受性

3.1 精神分裂癥

精神分裂癥（SCZ）是一種常見的、遺傳復雜的綜合征，嚴重影響患者的生活質量和社會功能。魯拉西酮治療成人患者推薦初始劑量為40 mg/d，推薦劑量40～160 mg/d。研究表明，中國健康人群服用1 次或2 次以上魯拉西酮的患者沒有出現嚴重不良事件（serious adverse events, SAE）。其中，多次服用藥物的受試者最常見的不良反應是嗜睡，以及煩躁不安，但所有的癥狀都評定為輕度，發生率隨著服用劑量增加而增加。此外，沒有發生明顯的新陳代謝問題或心電圖異常[19]。多項研究表明魯拉西酮在批準劑量范圍內，短期或長期治療慢性或急性成人精神分裂癥患者，與安慰劑相比，其簡易精神病學評定量表或陽性和陰性綜合征量表（PANSS）總評分明顯下降，同時患者的依從性高，發生不良反應概率及全因停藥的風險較低，對代謝影響較其他抗精神病藥小且療效與奧氮平、利培酮相似[28-40]。另有研究表示使用魯拉西酮可能降低體重、體重指數、丙血清血糖水平和血清催乳素濃度[41-42]。有報道1 例利培酮相關高催乳素血癥伴相關乳房壓痛和溢乳，改用低劑量魯拉西酮后消退，同時抗精神病療效未減[43]。此外，精神分裂癥患者使用魯拉西酮治療的復發率（23.7%）低于喹硫平（33.6%），改善陽性癥狀的效果優于奎硫平[44-45]。在難治性精神分裂癥中，魯拉西酮與氯氮平、美哌隆、奧氮平和利培酮療效相當[46-47]。

魯拉西酮治療青少年患者（13～17歲）推薦初始劑量為40 mg/d，推薦劑量40～80 mg/d。多項研究表明，魯拉西酮短期或長期治療青少年患者，出現統計學意義和臨床意義的癥狀緩解，PANSS 總評分持續改善，對體重和代謝參數影響較小（體重、脂質、血糖指數和催乳素），與成年患者的研究結果一致[31-34，37，47-49]。尚有2 項網絡薈萃分析認為，與其他口服非典型抗精神病藥相比，魯拉西酮單藥治療對PANSS 和CGI-S 評分的有效性顯著高于安慰劑，同時體重增加與安慰劑相似；且與奧氮平、喹硫平、利培酮、阿塞那平和帕潘立酮相比，其導致的體重增加明顯更少（具有統計學意義）；此外，魯拉西酮全因停藥發生風險較低[31-32]。但魯拉西酮和其他非典型抗精神病藥治療青少年精神分裂癥引起的EPS和靜坐不能發生率相似[31]。

3.2 雙相情感障礙

雙相情感障礙是一種慢性和復雜的情緒障礙，以躁狂、輕躁狂和抑郁發作的混合為特征。魯拉西酮治療成人雙相情感障礙推薦初始劑量20 mg/d，推薦劑量20～120 mg/d。Loebel A 等[52-57]發現短期魯拉西酮單藥或者輔助鋰或丙戊酸鹽治療雙相I 型抑郁癥（與安慰劑聯用鋰或丙戊酸組相比），可明顯降低MADRS 總分、CGI-BP 抑郁嚴重程度評分，改善患者病情，同時患者的體重、血脂和血糖只發生微小變化且不良事件導致的停藥率與安慰劑近似。日本研究表明，魯拉西酮（聯用或不聯用鋰或丙戊酸鈉）長期治療同樣具有良好的安全性和有效性；患者抑郁癥狀能有效緩解；有躁狂、輕躁狂或混合發作的患者其躁狂癥狀減輕；此外，不良事件發生率大體相似，研究期間沒有發生新的安全性問題，代謝參數的平均變化不大[58]。

雙相情感障礙在青少年中的患病率約為1.8%，患有雙相情感障礙的青少年自虐風險增加[59]。魯拉西酮治療兒童和青少年患者推薦初始劑量20 mg/d，推薦劑量20～80 mg/d。研究表明，魯拉西酮短期或者長期治療可有效減輕5～17 歲患者雙相抑郁癥的抑郁癥狀，CDRS-R 總分改善具有統計學意義，患者體重、催乳素等代謝參數變化不大，同時患者因AE導致的停藥率相對較低[60-61]。

此外，魯拉西酮治療雙相I 型抑郁癥老年患者同樣顯示出良好的臨床價值。研究表明用魯拉西酮作為單一療法或輔助療法治療6 個月，可觀察到老年人平均MADRS 得到改善，同時平均體重（分別為-1.0 kg 和-0.4 kg）、中位數總膽固醇（-2.0 mg/dL和+6.0 mg/dL）、甘油三酯（+2.5 mg/dL 和+6.0 mg/dL）和HbA1c（0.0%和-0.1%）變化微小[62]。

由“3.1”“3.2”可知，魯拉西酮短期或長期治療對于兒童和成人精神分裂癥和雙相情感障礙的安全性、有效性、耐受性良好。現行臨床指南建議將魯拉西酮作為成人和兒童人群中精神分裂癥管理的急性和長期管理的一線治療[51]。但少有文獻研究魯拉西酮對于陽性癥狀和陰性癥狀的療效差異，同時對于特殊人群孕婦、老人等臨床研究較為缺乏。

4 治療藥物檢測

治療藥物監測（therapeutic drug monitoring,TDM）是通過測定藥物及代謝物的血漿水平來優化和個體化治療的有用工具，可減少因代謝的高度變異性導致的治療不佳，從而提高治療的有效性和安全性。根據治療藥物監測共識指南，魯拉西酮治療范圍為15～40 ng/mL，實驗室警戒為120 ng/mL，TDM 推薦級別為3 級。在給藥間隔為24 h 時，魯拉西酮C/D 參考范圍為0.09～0.13[63]。有研究認為由于大多數患者的臨床情況穩定，魯拉西酮的處方劑量是合適的。該研究基于魯拉西酮t1/2約為18 h，實驗結果來自給藥后約15 h，因此將平均穩態血藥谷濃度應調整85%至13.0 ng/mL，中位數調整為10.9 ng/mL。建議魯拉西酮在維持期的穩態谷濃度治療范圍為10～15 ng/mL[64]。

在國外，Koo TS 等[65]于2011 年開發液相色譜-串聯質譜（LC/MS/MS）法測定大鼠血漿的魯拉西酮。采用乙腈蛋白沉淀法處理樣品，用齊拉西酮為內標物（IS），使用Gemini?C18色譜柱，采用電噴霧離子源，多反應監測模式。魯拉西酮和IS 保留時間分別為2.8、2.9 min。線性范圍為0.002～1 μg/mL。定量下限為2.0 ng/mL。Chae 等[66]開發并驗證了用于定量測定大鼠血漿、膽汁和尿液中魯拉西酮的LC-MS 測定法。通過液-液萃取處理樣品，用齊拉西酮為內標物（IS），使用Gemini C6-Phenyl 色譜柱。魯拉西酮和IS的保留時間分別約為5.2～5.4和5.1～5.2 min。線性范圍5 ～5 000 ng/mL，絕對回收率大約75%。上述2項研究方法[65-66]均用于大鼠，未與臨床貼合，且使用非氘代內標，易導致色譜行為不一致，質譜基質影響不一致。同時研究前處理較為復雜耗時[66]。Patteet L 等[67]通過UHPLC-MS/MS 鑒定和定量人血清中魯拉西酮，有機相萃取樣本（氮氣下蒸干），用魯拉西酮-d8（IS）定量。使用Agilent SB C18反相柱，采用電噴霧電離技術，正離子模式。魯拉西酮線性范圍為5 ～1 000 ng/mL，與IS 保留時間為2.69、2.65 min。Katteboina MY 等[68]開發LC-MS/MS法測定人血漿中的魯拉西酮及ID-14 283。有機相進行液-液萃取后，使用C18柱色譜分離。魯拉西酮和ID-14 283 的線性濃度分別為0.25～100 和0.10～14.1 ng/mL。色譜運行時間為2.5 min。較前2 項研究[65-66]，該研究[67-68]使用人血，與臨床貼切，測樣時間短，但前處理復雜耗時。

在國內，黃洪勇等[69]建立了HPLC 法定量人血漿中魯拉西酮。采用Diamonsil B C18反相色譜柱，通過液-液萃取預處理樣品。魯拉西酮和內標保留時間分別為6.38、11.26 min。定量下限0.018 ng/mL，線性范圍為0.018～2.304 ng/mL。該方法雖具有分析儀器普及率高、靈敏度高等優點，但其前處理復雜耗時、檢測時間長，不適用于高通量需求的魯拉西酮臨床研究和不良反應監測。吳海根等[70]開發以蛋白沉淀法為基礎的人血清中魯拉西酮濃度的HPLC-MS/MS 測定方法。使用Shim-packVP-ODS色譜柱，采用電噴霧離子源，多反應監測模式。魯拉西酮與魯拉西酮-d8的保留時間分別為2.05 和2.00 min，2～200 ng/mL范圍線性良好。該方法較其他研究[65-68]，其樣品處理簡便、檢測時間短，適用于高通量的魯拉西酮臨床需求。此外，楊燁等[71]優化HPLC-MS/MS 法，將檢測時間縮至更短，更加迎合了臨床精神障礙患者中魯拉西酮的血藥濃度監測的高通量需求。

目前魯拉西酮治療藥物檢測方法學的開發雖較為豐富，但對于TDM 范圍是否合適尚未報道。對于穩態谷濃度治療范圍設立是否合理也未明確，治療藥物檢測方面研究探索依舊有較大空間。

5 基因多態性

5.1 CYP3A4基因

人體內存在許多細胞色素P450亞型，但大多數藥物代謝反應由CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4進行[72]。細胞色素P450 家族的大多數成員具有遺傳多態性，且等位基因變體會導致其相應酶的功能效率發生差異。這進而發展成群體內的不同表型，使得個體可被分類為“弱代謝者”（PM）、“中間代謝者”（IM）、“廣泛代謝者”（EM）或“超快速代謝者”（UM）[73]。因此人群中藥物代謝能力存在廣泛差異，這可能導致臨床療效不足甚至引起毒性反應。

魯拉西酮主要通過肝臟中的CYP3A4 酶代謝。然而，CYP3A4 的酶活性在個體之間可以變化高達20 倍且表現出種族差異，易導致治療失敗或毒副作用[74]。有研究通過24 個重組人CYP3A4變體（與野生型CYP3A4相比）體外對魯拉西酮代謝的影響，發現10個變體（CYP3A4*3、*14、*15、*19、*23、*24、*28、*29、*32、*33）的催化活性增加，Km顯著小于野生型，可能屬于魯拉西酮強代謝基因。CYP3A4*12和CYP3A4*20變體的活性較低，Vmax值顯著低于野生型，可能為弱代謝基因。其余CYP3A4變體（CYP3A4*4、*5、*7、*9、*10、*13、*31、*34）顯示出與野生型相似的催化活性。然而，CYP3A4*16、*17和*18對魯拉西酮無催化活性，并且無法檢測到ID-14 283 的濃度。其中CYP3A4*17是由于氨基酸取代：F189 S 位于外顯子7，可能導致其催化活性降低，而CYP3A4*16和CYP3A4*18酶活性低的原因有待于進一步研究[75]。

5.2 HTR1A基因

5-羥色胺（HTR1A）受體的刺激已被證明有助于一些非典型抗精神病藥物（魯拉西酮）的臨床療效，例如減少錐體外系不良反應[17]。rs6295 是HTR1A中研究最廣泛的功能變體。有研究表明，rs6295 與接受非典型APD 治療的精神分裂癥患者的臨床反應相關[76]。一項薈萃分析顯示，功能性HTR1A多態性與魯拉西酮治療反應之間存在顯著相關性。在魯拉西酮治療后開始第1周發現與病情緩解具有顯著相關性（β=3.510；對于PANSS 總計，P=0.035）。rs6295 與陰性癥狀改善的相關性在第1周較為顯著（β=1.153；P= 0.027），在第2周時穩定（β=1.726；P=0.004），第4 周（β=2.303；P=0.003）。rs6295 與陽性癥狀改善在第2 周也觀察到顯著相關的趨勢。而安慰劑組中未發現上述相關性（P＜0.10）[77]。

由“5.1”“5.2”可知，CYP3A4、HTR1A基因對魯拉西酮的影響較大。但CYP3A4、HTR1A等位基因較多，所檢索的文獻只研究了小部分基因。對于魯拉西酮基因的多態性還可開展更多的臨床研究。

6 藥物相互作用

CYP450 通路在多種藥物的氧化代謝中起著重要作用，并與藥物相互作用有關，CYP 酶影響的藥物相互作用是不良反應發生的主要原因。由于魯拉西酮主要由于CYP3A4代謝，因此當魯拉西酮與誘導或抑制CYP3A4的藥物聯用時，可能會發生藥物-藥物相互作用。研究表明魯拉西酮與泊沙康唑（強效CYP3A4抑制劑）聯合給藥時，魯拉西酮AUC在正常受試者中增加了6.2 的算術平均因子，肥胖受試者中增加了4.9。即使泊沙康唑停藥后2 周，魯拉西酮AUC 恢復緩慢，AUC 仍顯著高于基線水平[78]。此外，酮康唑給藥會導致魯拉西酮Cmax增加6.8 倍，魯拉西酮AUC 增加9.3 倍；同時地爾硫卓會導致魯拉西酮Cmax和AUC 分別增加2.1 倍和2.2 倍。而利福平給藥會降低魯拉西酮的Cmax和AUC[79]。

魯拉西酮本身也是CYP3A4的中度抑制劑，臨床相關濃度的魯拉西酮可中度抑制CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和CYP2B6 介導的反應。魯拉西酮在表達人P-gp 的細胞中會對地高辛的體外轉運產生抑制作用，魯拉西酮穩態給藥會使地高辛的Cmax和AUC0-24分別增加9%和13%。魯拉西酮還會使咪達唑侖Cmax和AUC0-24分別增加21% 和44%[14，79]。但魯拉西酮與鋰、丙戊酸鹽、乙炔雌二醇或諾孕曲明之間無顯著相互作用[79]。此外，尚有動物實驗表明魯拉西酮降低了額葉皮層中CYP2D 的活性和蛋白質水平，在大腦其余部分增加了CYP2D的活性和蛋白質水平。在肝臟中，增強CYP1D2 的mRNA，但不影響CYP2D 活性和蛋白質水平，同時不影響CYP2D2、CYP3D2、CYP4D2 和CYP5D2 的mRNA。魯拉西酮以區域依賴性方式調節大腦（但不是肝臟）CYP2D 活性/蛋白質水平，與伊潘立酮和阿塞那平相似，可能具有藥理學意義。但對于上述代謝酶涉及的藥物相互作用，需要進一步的研究[80]。

關于CYP3A4代謝酶的藥物相互作用的研究較為豐富，對于其他酶的研究較少。近5年來，魯拉西酮藥物相互作用相關文獻較少，僅查到1 篇。該新研究與往年不同，是對CYP1D、CYP2D 等代謝酶開展研究，開拓了新方向，但需要進一步研究證實結論。

7 結語

魯拉西酮作為新型非典型抗精神病藥物，已被證實可有效治療精神分裂癥和雙相Ⅰ型抑郁癥。已有報道從臨床療效方面確定魯拉西酮適用于任何年齡，在疾病的所有階段均無性別差異[81]。對精神分裂癥患者的精神病癥狀、情感癥狀、認知癥狀療效顯著，并且對體重、代謝影響水平較小，具有良好的安全性及耐受性。因此，魯拉西酮適合于有情緒障礙、認知障礙癥狀、易發生體重增加及催乳激素升高等不良反應的病人。魯拉西酮服藥次數少（通常每晚1 次），有助于提高患者的依從性。但因其特殊的吸收藥代動力學過程，應建議患者進食至少1 465.38 kJ 并且需在進餐同時服用藥物，患者堅持此建議的難度較大。此外，存在有CYP3A4 強誘導劑或強抑制劑聯用的情況下，禁忌使用魯拉西酮，以防止魯拉西酮的血藥濃度過低或過高，而導致藥物毒副反應或造成患者療效不佳。存在CYP3A4 中度抑制劑聯合應用的情況下，應該及時并合理地調整魯拉西酮劑量。

魯拉西酮的臨床應用豐富了廣大精神障礙患者臨床用藥選擇。但魯拉西酮作用機制尚未明確，且群體藥代動力學、基因組學等研究有較大空白，對于TDM 范圍是否合適，關于兒童、青少年、老人、孕婦等特殊人群的臨床數據缺乏，未來需要更多相關臨床研究來論證。