肺癌免疫治療PRO-CTCAE子集的構建

彭娜娜 張曉菊 陳鳳珍 陸箴琦

(復旦大學附屬腫瘤醫院護理部/復旦大學上海醫學院腫瘤學系,上海 200032)

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)聯合化療已成為當前晚期驅動基因陰性的非小細胞肺癌的一線治療方案,療效顯著[1]。但ICIs在增強人體對腫瘤的特異性免疫應答的同時,也會擾亂機體的免疫穩態,從而引發免疫相關不良反應(immune-related adverse event,IrAE)[2],常見于皮膚、胃腸道、肺、肝、腎和內分泌系統[3-5]。IrAE的發生率及嚴重程度是患者能否用藥至良好轉歸結局的重要決定因素之一。患者感覺上的微小變化,可能預示了irAE的早期征兆,因此需要及早發現和適當處理[6]。患者報告的不良事件通用術語標準(patient-reported outcomes version of the common terminology criteria for adverse events,PRO-CTCAE)是由美國國家癌癥研究所(NCI)在不良事件通用術語標準(the common terminology criteria for adverse events,CTCAE)的測評基礎上開發的適合患者自我報告的癥狀項目庫,共囊括了80個適合自我監測的癥狀[7]。研究人員可根據研究假設、已有研究以及對方案相關預期毒性的了解,從項目庫中篩選出適合特定患者群體的癥狀評估條目,形成子集,以便在臨床試驗和臨床護理實踐中實施基于PRO-CTCAE的癥狀監測[8]。目前,PRO-CTCAE已有包括中文在內的56個語言版本[9]。因此,本研究旨在從PRO-CTCAE癥狀項目庫中篩選與肺癌免疫治療相關的癥狀,構建適用于肺癌患者免疫治療患者的癥狀自我報告工具,便于醫護人員及時了解患者的治療全程的癥狀發生情況和變化軌跡。

1 研究方法

1.1ICIs發生率調查 采用方便抽樣的方法,選取2021年12月-2022年1月在復旦大學附屬腫瘤醫院胸部腫瘤內科接受ICIs治療的非小細胞肺癌患者為研究對象。納入標準:(1)年齡≥18歲,病理明確診斷為非小細胞肺癌。(2)已接受ICIs單藥或雙藥治療或聯合化療。(3)對診斷及病情知情。(4)自愿參與本研究。排除標準:(1)處于疾病終末期,病情危重。(2)有功能性或器質性精神障礙。(3)語言溝通障礙。以一般資料調查問卷和PRO-CTCAE作為研究工具,在取得復旦大學附屬腫瘤醫院倫理委員會批準后(審批號:2001213-37-NSFC)進行橫斷面調查,調查PRO-CTCAE中的80個癥狀在肺癌免疫治療患者群體中的發生情況,為肺癌免疫治療PRO-CTCAE子集條目的篩選提供判斷依據。本研究共收集問卷160份,有效率為100%。PRO-CTCAE中每個癥狀的發生情況整理為二分類資料,如“有/無”“是/否”,并計算癥狀的發生率。

1.2子集條目池的形成 查閱中國國家藥品監督管理局批準上市的有肺癌適應癥的ICIs的最新版說明書,包括納武利尤單抗(商品名:歐狄沃)、帕博利珠單抗(商品名:可瑞達)、卡瑞利珠單抗(商品名:艾瑞卡)、信迪利單抗(商品名:達伯舒)、替雷利珠單抗(商品名:百澤安)、度伐利尤單抗(商品名:英飛凡)。將以上6份說明書中的不良反應按藥名和發生頻率進行提取和匯總,排除基于實驗室、體格檢查的不良反應。將說明書中的不良反應與PRO-CTCAE中的癥狀進行對比,根據2者的對應關系將PRO-CTCAE癥狀進行分類,初步篩選出與免疫治療相關的癥狀。此外,對于說明書中發生頻率≥0.1%的不良反應,將不出現在PRO-CTCAE中的癥狀表現作為擬新增的20個癥狀與PRO-CTCAE中的80個癥狀一起形成子集的條目池。

1.3專家論證

1.3.1參會對象 采用專家會議法,共邀請9位臨床專家參與專家論證會。納入標準:(1)從事肺癌治療或護理的臨床醫生或護士,且在該領域有5年以上的工作經驗。(2)本科及以上學歷。(3)醫生職稱為副高及以上。(4)護士職稱為主管護師及以上。

1.3.2專家論證會的實施過程 研究者根據橫斷面調查PRO-CTCAE中各癥狀的發生率,以及PRO-CTCAE癥狀與藥物不良反應的對應關系,將子集條目池內的癥狀整理形成肺癌免疫治療PRO-CTCAE子集專家咨詢表。專家以PRO-CTCAE中各癥狀條目與說明書中不良反應的對應關系和發生率為參考依據,根據臨床工作經驗和專業知識,現場討論條目池內每個癥狀的保留與刪除,并填寫專家咨詢表。專家論證會全程錄音。研究者在論證會結束后24 h內轉錄和整理專家的建議。癥狀的納入標準為≥6位專家同意納入。

2 研究結果

2.1橫斷面調查結果 本研究共納入160例肺癌免疫治療患者,其中男143例(89.4%),女17例(10.6%);年齡33～76歲,平均年齡(61.3±8.6)歲,免疫單藥治療者28例(17.5%),免疫聯合化療者132例(82.5%)。在160例接受過免疫治療的肺癌患者中,發生率排名前10位的癥狀分別為:疲乏(76.3%)、皮膚瘙癢(63.1%)、口干(55%)、食欲下降(51.9%)、脫發(50.6%)、皮膚干燥(49.9%)、便秘(47.5%)、咳嗽(47.5%)、放屁次數增加(45.0%)、手或腳出現麻痹或有針刺感(45.0%)。在剩余的70個PRO-CTCAE癥狀中,發生率≥10%的癥狀有39個;發生率在1%～10%的癥狀有24個;發生率<1%的癥狀有7個,均為與性功能相關的癥狀條目,其發生率偏低與研究對象選擇回避此類問題,選擇“不想回答”有關。在ICIs藥物說明書中未提及的PRO-CTCAE的癥狀條目共有30條,肺癌免疫治療患者PRO-CTCAE癥狀的發生率,見表1。這些癥狀條目的取舍在專家論證會中進行討論,結合發生率和專家的專業判斷作出決定。

表1 肺癌免疫治療患者PRO-CTCAE癥狀的發生率(n=160)

2.2子集條目池的組成 肺癌免疫治療子集條目池由100個癥狀組成。將說明書中的不良反應和PRO-CTCAE的癥狀進行比對,條目池內的癥狀可以根據來源分為4類:第1類是在PRO-CTCAE有37個癥狀和說明書的不良反應相一致;第2類是根據臨床診斷的不良反應從PRO-CTCAE中篩選出13個與其對應的癥狀,說明書中的部分不良反應是以臨床診斷來描述的,例如甲狀腺功能減退、外周神經病變、尿路感染和貧血等,由于這些臨床診斷不易被患者理解或判斷自身是否發生該不良反應,故而將臨床診斷根據其具有的臨床表現轉化為相應的癥狀,利于患者自我報告,例如“甲狀腺功能減退”表現為“便秘”“疲乏”“食欲減退”和“耳鳴”“記憶力(記性)問題”“不能集中注意力”“性興趣下降”“不規律的月經周期”等癥狀,“外周神經病變”表現為“手或腳出現麻痹或針刺感”;第3類是PRO-CTCAE中30個ICIs說明書未涉及的癥狀;第4類是說明書中發生頻率≥0.1%的不良反應但未出現在PRO-CTCAE的20個癥狀:胸痛、嗜睡、食欲亢進、甲狀腺腫大、浸潤性突眼、發熱、咳痰、皮膚紅斑、白癜風、胸部不適(胸痛)、鼻塞、流涕、痰中帶血、反應性毛細血管增生癥、皮膚黏膜蒼白、黏液或血樣便、眼部干燥或異物感、眼睛畏光、關節活動受限、關節僵硬。

2.3專家論證結果

2.3.1專家的基本信息 見表2。

表2 專家的基本信息表(n=5)

2.3.2專家權威系數 專家對癥狀的判斷依據和熟悉程度的自評結果,見表3。

表3 專家權威程度自評結果(n=5)

2.3.3肺癌免疫治療PRO-CTCAE子集癥狀的納入情況

2.3.3.1從PRO-CTCAE中篩選納入子集的癥狀 在PRO-CTCAE中,共37個癥狀與ICIs說明書中記錄的癥狀相對應。9位專家均同意將這37個癥狀全部納入肺癌免疫治療子集,但對其中的2個癥狀提出修改意見:(1)在中文版PRO-CTCAE中,“皮膚紅疹”和“麻疹(皮膚上發癢的紅疙瘩)”在表述上存在重復交叉和歧義,而且將“Hives”翻譯為“麻疹”存在翻譯不夠精確的問題。(2)“麻疹”實際上是指由麻疹病毒引起的,與免疫治療無關。部分“皮膚紅疹”不伴有瘙癢。伴有瘙癢的皮疹可描述為皮膚上發癢的紅疙瘩。故專家建議將“皮膚紅疹”改為“皮疹(不伴瘙癢)”,將“麻疹(皮膚上發癢的紅疙瘩)”改為“皮膚上發癢的紅疙瘩”,刪掉“麻疹”這一表述。臨床診斷相對應的PRO-CTCAE癥狀的納入情況,見表4。

表4 臨床診斷相對應的PRO-CTCAE癥狀的納入情況

在PRO-CTCAE剩下的30個ICIs說明書未涉及的癥狀中,9位專家均同意將發生率<1%的癥狀剔除,≥6位專家同意納入的癥狀有10個:排氣次數增加;沒有任何事情/東西可以讓你高興/振作起來的感覺;悲傷或不開心的感覺;胃灼熱;不尋常的皮膚變黑;嘴角皮膚開裂;手足綜合征(手或腳上的皮膚紅疹,可能會導致開裂、脫皮、發紅或疼痛);皮膚對陽光敏感度增加;眼前有點或線條在飄移(飛蚊癥);眼前出現閃光感。這10個癥狀在橫斷面調查中的發生率為4.4%～45%,均屬于“常見”癥狀,故將其納入子集。專家建議將PRO-CTCAE癥狀中的尿頻和尿急合并為1個癥狀,因為尿頻和尿急是尿路刺激征的連鎖反應,常常同時發生,且從患者難以區分。故將“感到突然想要小便的沖動(突然尿急)”和“小便頻密(尿頻)”合并為“突然尿急或小便頻密(尿頻)”。因此,最終從PRO-CTCAE中篩選納入肺癌免疫治療子集的癥狀數目為56個。

2.3.3.2根據藥物說明書新增的癥狀 根據ICIs說明書擬新增的20個癥狀中,≥6位專家同意納入肺癌免疫治療子集的癥狀共13個,見表5。

表5 根據藥物說明書新增癥狀的納入情況

綜合論證會上各位專家意見和判斷,最終從PRO-CTCAE癥狀項目庫中篩選出56個癥狀納入肺癌免疫治療子集。另外,根據ICIs藥物說明書中的不良反應,新增13個癥狀納入子集。癥狀的篩選過程,見圖1。參照PRO-CTCAE的問題設置,每個癥狀均由“發生頻率”“嚴重程度”和“對日常活動的干擾”中的1～3個問題組成。整合后的肺癌免疫治療PRO-CTCAE子集包含69個癥狀,共116個條目。

圖1 肺癌免疫治療PRO-CTCAE子集篩選過程

3 討論

3.1PRO-CTCAE子集癥狀的篩選方法和流程 從PRO-CTCAE癥狀項目庫中篩選適用于特定患者自我報告的癥狀以形成子集的方法和流程因研究目的、目標群體的不同而不同,目前尚未有統一的篩選方法。已有研究中存在共性的步驟有:(1)通過多種途徑收集目標人群或治療方式相關的癥狀,包括文獻檢索、查閱患者病史記錄(不良事件記錄)、查閱歐洲藥品管理局(EMA)/食品藥品監督管理局(FDA)的藥物產品信息、查閱藥物臨床試驗的毒性報告、患者訪談和醫護人員訪談。(2)根據所應用的篩選方法和實際結果設定癥狀的納入標準。Nissen等[10]通過5種途徑收集3種藥物的癥狀性不良事件:FDA和EMA產品概要信息、III期藥物臨床試驗報告、對患者電子病歷中不良事件記錄的審查和患者訪談,由藥劑師、研究護士、腫瘤學專家組成的研究小組將不同措辭描述的相同癥狀進行規范統一。根據癥狀的來源設定納入標準,從已收集的癥狀中篩選出27個與持續監測相關的癥狀,然后將這些癥狀與PRO-CTCAE癥狀進行匹配,從PRO-CTCAE中篩選出25個癥狀形成子集,用于轉移性前列腺癌患者的癥狀監測。Taarnh?j等[11]收集膀胱癌化療或免疫治療相關癥狀的方式與Nissen等[10]研究者相同,但子集癥狀的篩選方式和流程不同。其先根據上述收集到的癥狀信息,從PRO-CTCAE中初步篩選出45個癥狀用于膀胱癌患者的前瞻性研究,并組織臨床醫護人員的焦點小組訪談,根據癥狀的發生情況和醫護提及的癥狀設定納入標準,進行第2輪篩選,最終納入15個癥狀用于膀胱癌化療或免疫治療患者的癥狀監測。

Feldman等[12]通過文獻綜述等方式初步篩選出與前列腺癌患者相關的PRO-CTCAE癥狀,然后使用RAND改良德爾菲法,邀請參加訪談的醫學專家和患者對初篩后的PRO-CTCAE癥狀與目標群體的相關性以及是否納入子集作進一步判斷。前2輪咨詢為在線問卷調查,第3輪是專家和患者的焦點小組會議,就最終子集的癥狀達成共識。癥狀的納入標準為每輪75%的一致率。經過3輪咨詢確定最終的子集包含13個PRO-CTCAE癥狀和7個新增癥狀,用于前列腺癌患者的不良事件監測。與這項研究不同的是,Veldhuijzen等[13]研究者采用專家評審的篩選方式,其根據文獻回顧、肺癌患者和醫護人員的半結構化訪談結果,分別計算每個PRO-CTCAE癥狀的相關性評分,并按評分對癥狀進行排序。3輪專家評審分別對3個不同評分區間的癥狀進行最終選擇,根據癥狀的臨床相關性和患者適用性作判斷,最終篩選出與肺癌患者最相關的8個癥狀形成子集。

基于上述已有研究的子集構建方法,本研究從PRO-CTCAE中篩選肺癌免疫治療子集條目的依據來源于3方面,(1)患者:橫斷面調查PRO-CTCAE中各癥狀在肺癌免疫治療患者中的發生情況。(2)藥物說明書:有肺癌適應癥的ICIs說明書記錄的不良反應。(3)專家論證:由具備專業知識與臨床經驗的臨床醫護專家結合前2方面的信息以及專業知識與臨床經驗,對肺癌免疫治療子集癥狀的納入與補充作出判斷。將≥6位專家同意納入的癥狀納入子集。目前,肺癌免疫治療上市藥物越來越多,不良反應的觀察也趨于完善;因此,本研究將藥物說明書所記錄的不良反應及其癥狀視為與免疫治療相關的癥狀,為專家判斷提供有效的參考依據。

3.2肺癌免疫治療PRO-CTCAE子集的全面性與患者應答負擔之間的平衡 本研究從PRO-CTCAE中共篩選出56個癥狀納入子集,癥狀保留率達70%,比上述其他研究者構建的PRO-CTCAE子集保留的癥狀多。本研究又新增了13個癥狀,問卷包含的條目數多達116個,需要考慮患者填寫問卷時的應答負擔。應答負擔與問卷的內容和長度有關,在盡可能包含相關癥狀和避免患者因問題過多而感到疲倦之間存在著微妙的平衡[14],不必為了減少患者的應答負擔而追求條目更少的問卷,應以問卷內容為主要考量。本研究構建的肺癌免疫治療PRO-CTCAE子集旨在全面覆蓋irAE的癥狀表現。但化療與免疫治療的引起的癥狀以及腫瘤進展與免疫治療導致的癥狀有時難以區分。在本次專家論證會上,專家認為可通過分層分析和癥狀的縱向變化軌跡而辨別。專家建議先將一些發生率較高但未能明確是否與免疫治療相關的癥狀納入子集,故而納入的癥狀較多。然后根據后續的縱向研究結果得出的癥狀變化軌跡來辨別該癥狀是否與免疫治療有關,從而將與免疫治療關系不大的癥狀從子集中刪除,以達到囊括相關癥狀又減少條目數量的目的。以“脫發”為例:專家認為,“脫發”往往是由免疫治療所聯合使用的化療藥而導致的,例如紫杉醇類藥物,但不能排除免疫治療與脫發的相關性。故專家建議先將“脫發”納入子集,根據后續縱向調查的結果,判斷脫發是否和免疫治療有關,再決定是否將其刪除。對于包含“發生頻率”“嚴重程度”和“對日常活動的影響”中的2～3個問題的癥狀,根據患者的回答邏輯,當患者在第1個問題選擇“沒有”選項時,該癥狀的其他問題可作“跳過”處理。也就是說,當患者沒有出現這一癥狀時,不必回答該癥狀的其余問題,以減少患者需要查看和回答的問題數目,從而減輕患者的應答負擔。

3.3肺癌免疫治療PRO-CTCAE子集的臨床應用 irAE幾乎可影響人體任何器官,其發生頻率和嚴重程度各不相同,且隨時間的推移而不斷變化,其最佳管理主要依賴于早期識別、早期預防和及時治療,以減少治療中斷,保持患者生活質量[15]。患者自我監測和自我報告其癥狀是實現早期識別的理想方式,這就需要一個特異性的患者自我報告工具。本研究構建的肺癌免疫治療PRO-CTCAE子集可用于肺癌患者在免疫治療間歇期的癥狀監測,由患者自我報告最近1周內出現的癥狀及其頻率、嚴重程度或對日常生活的影響。使用該工具進行橫斷面調查可分析在特定時間點不同癥狀的發生情況,進一步構建癥狀網絡或癥狀群,尋找可干預的癥狀靶點;縱向隨訪可記錄肺癌免疫治療患者的癥狀隨時間變化的不同軌跡,以甄別不同時間點頻發、嚴重的癥狀,有助于尋找可干預的時間點。肺癌免疫治療PRO-CTCAE子集應由患者本人使用。使用方式以電子化的形式更為方便。通過問卷星填寫問卷是比較簡單的電子化方式,也可以將之整合到微信公眾號、小程序或APP上,以圖示化的方式呈現癥狀,便于患者更直觀地進行選擇。對于不會使用電子設備的患者,可使用紙質版問卷進行填寫。

綜上所述,本研究通過橫斷面調查PRO-CTCAE癥狀的發生率、查閱ICIs藥物說明書和專家論證的方法,從PRO-CTCAE中篩選出56個癥狀、新增13個癥狀,組成肺癌免疫治療子集,用于肺癌患者免疫治療期間的癥狀監測。該子集有待在癥狀的縱向監測中進一步優化其癥狀的免疫治療特異性,并檢驗其在臨床實踐中的可行性和應用價值。