前白蛋白動態變化對膽道支架置入術治療惡性梗阻性黃疸預后的預測價值

黃怡，官敏，張雪，張勇，湯善宏△

惡性梗阻性黃疸（malignant obstructive jaundice，MOJ）是指來源于肝臟、膽管、胰腺或十二指腸壺腹周圍的原發性腫瘤或其他部位的轉移瘤侵犯或壓迫肝內外膽道，使膽汁引流不暢而引起相應臨床癥狀的疾?。?］。早期有效的膽汁引流是改善MOJ預后的重要途徑。預估短期不會死亡且無手術機會的MOJ 患者均可行姑息性膽道引流術［2-4］。目前，對于一般情況較差或腫瘤晚期不能行外科手術切除治療的患者，膽道支架置入引流是姑息治療的主要方法，其可顯著降低MOJ患者的黃疸指標，改善肝功能及晚期生活質量，延長生存時間［1］。

臨床通常采用白蛋白（ALB）水平評估機體的營養狀況及肝臟的合成功能，術前ALB 水平被認為與MOJ 患者的長期預后相關［5］，但ALB 水平易受外界干擾，穩定性較差。前白蛋白（prealbumin，PAB）同樣是一種常用的評估營養狀況及肝臟合成功能的生化指標，其受外界干擾較小，半衰期相對于ALB 更短，因此其水平變化能更靈敏地反映肝臟損傷程度［6］。目前，PAB 水平已被證實與多種腫瘤的長期預后相關［5］。但單一時間點的指標并不能體現患者整個病情的動態變化，進而評估預后，目前也鮮見PAB動態變化用于MOJ患者預后評估的研究。本研究旨在探索PAB動態變化對首次行逆行性胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatic stenting，ERCP）膽道支架置入術治療的MOJ患者長期預后的評估價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2014 年6 月—2021 年6 月于西部戰區總醫院消化內科首次接受ERCP 膽道支架置入術的MOJ 患者共119例。納入標準：（1）經臨床表現、影像學或相關病理檢查結果確診為惡性梗阻性黃疸。（2）拒絕手術或無手術治療指征者。（3）于我院成功行首次ERCP膽道支架置入術。排除標準：（1）妊娠期、合并器官功能衰竭等嚴重并發癥。（2）ERCP膽道支架置入術失敗后行其他減黃治療。（3）臨床資料不完整、1 年內失訪。本研究方案經西部戰區總醫院倫理委員會審批（批號：2020ky022），受試者均知情同意。

1.2 觀察指標 收集患者的年齡、性別、病因、梗阻部位、梗阻時間、支架類型（塑料或金屬）及術后并發癥發生情況。所有患者均于ERCP 術前及術后7 d 抽取空腹靜脈血，檢測ALB、PAB、總膽紅素（TBIL）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）等指標。各指標動態變化率（b）=術后7 d/術前。根據患者生存期是否大于1年分為生存組和死亡組。

1.3 手術操作過程 結合術前影像學檢查及術中膽管造影明確梗阻部位、程度及長度，導絲超選至擴張最明顯、引流范圍最廣泛的膽管，膽管狹窄較嚴重者可先行支架前球囊膽道擴張，沿導絲放置塑料或金屬支架（根據病情及患者意愿選擇）進行引流，支架釋放后觀察引流效果，撤出0導絲。依據病情均予以患者保肝降酶退黃、抗感染及補充水電解質等對癥治療。將患者在ERCP術后7 d TBIL水平下降＞30%視為手術成功。

1.4 隨訪 所有患者通過復查住院病歷、門診或電話進行隨訪，隨訪時間由初次膽道支架置入治療時間至患者死亡或隨訪截止時間（術后1年）。

1.5 統計學方法 采用SPSS 26.0 統計軟件進行數據分析。符合正態分布的定量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；分類資料使用例表示，組間比較采用χ2檢驗；預后影響因素分析采用Cox 比例風險模型。生存分析采用Kaplan-Meier 法，組間生存差異比較采用Log-rankχ2檢驗。使用受試者工作特征（ROC）曲線評價不同指標對患者轉歸的預測價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況 119 例患者中男54 例，女65例；年齡41～89 歲，中位年齡68 歲。肝門部膽管癌35 例，膽管中下段癌24 例，胰頭癌38 例，十二指腸壺腹部癌18例，轉移癌4例。本研究以肝總管及左、右肝管匯合處為分界線，分為高位梗阻63 例，低位梗阻56 例。所有患者均手術成功，13 例（10.9%）患者出現術后并發癥，其中術后急性胰腺炎9例，膽道感染2 例，膽道出血2 例，無支架移位及膽道穿孔等并發癥，均經抗感染、止血等對癥處理后好轉。119例患者中1 年生存率45.4%（54/119），病死率54.6%（65/119）。

2.2 生存組和死亡組臨床特征比較 2 組在性別、病因、梗阻部位、支架類型、并發癥發生情況等方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05），死亡組年齡≥70 歲比例、梗阻時間≥20 d 比例高于生存組（P＜0.05），見表1。與術前相比，術后2 組TBIL、ALT、AST、GGT 水平均下降，PAB 水平均上升（P＜0.05），死亡組ALB降低（P＜0.05），生存組ALB差異無統計學意義。與生存組相比，死亡組術前ALB、PAB、TBIL、ALT、AST、GGT 差異無統計學意義，術后PAB水平下降（P＜0.05），ALB、TBIL、AST、ALT、GGT 差異無統計學意義。生存組PAB動態變化率高于死亡組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups of patients表1 2組患者的一般臨床資料比較（例）

Tab.2 Comparison of liver function between the two groups表2 2組患者肝功能比較

2.3 預后影響因素分析 以生存結局（存活=0，死亡=1）為因變量，分別以年齡（＜70歲=0，≥70歲=1）、梗阻時間（≤20 d=0，＞20 d =1）、術前ALB、術前PAB、術后7 d ALB、術后7 d PAB、ALB 變化率、PAB變化率為自變量進行單因素Cox 回歸分析，結果顯示高齡、梗阻時間過長、術后7 d PAB較低和PAB動態變化率較低為患者1 年內死亡的危險因素（P＜0.05），見表3。將單因素分析P＜0.05的變量納入多因素Cox 回歸分析，結果顯示術后7 d PAB 較低及PAB動態變化率較低為患者1年內死亡的獨立危險因素（P＜0.05），見表4。

Tab.3 Univariate Cox regression analysis of prognostic factors in MOJ patients表3 MOJ患者預后影響因素的單因素Cox回歸分析

Tab.4 Multivariate Cox regression analysis of prognostic factors in MOJ patients表4 MOJ患者預后影響因素的多因素Cox回歸分析

2.4 PAB 動態變化率對患者死亡的預測價值 ROC 分析顯示，術后7 d PAB 預測死亡的曲線下面積（AUC）為0.796（95%CI：0.701～0.890，P＜0.01），當術后7 d PAB 為164.4 g/L 時，其敏感度為0.915，特異度為0.614；PAB 動態變化率預測死亡的AUC 為0.799（95%CI：0.704～0.895，P＜0.01），當PAB動態變化率為1.008時，敏感度為0.872，特異度為0.727，見圖1。以PAB 動態變化率≥1.008 為高PAB 動態變化率組（51 例），以PAB 動態變化率＜1.008為低PAB 動態變化率組（68例），Kaplan-Meier生存分析發現低PAB動態變化率組的1年累積生存率低于對應的高PAB 動態變化率（Log-rankχ2=13.267，P＜0.01），見圖2。

Fig.1 The change rates of PAB and PAB at 7 d after surgery predicted the ROC curve of MOJ prognosis圖1 術后7 d PAB、PAB變化率預測MOJ患者死亡的ROC曲線

Fig.2 Postoperative survival curves between groups with different PAB change rates圖2 不同PAB變化率組術后生存曲線

3 討論

隨著介入技術的發展，膽道支架置入術作為MOJ姑息性治療的主要方法已廣泛應用于臨床。既往研究證實，通過膽道支架置入能有效解除膽道梗阻，改善肝功能，明顯提高患者生活質量并延長生存時間［7-8］。本研究納入的119 例MOJ 患者中，在ERCP 膽道支架置入術后梗阻指標較前下降且肝功能明顯好轉，術后并發癥發生率為10.9%，也證明了ERCP 膽道支架置入術治療MOJ 安全有效。但對于影響MOJ 患者膽道引流后預后的相關因素，仍存在較多爭議。目前臨床急需有效且簡易的生物學指標來判斷患者病情進展及預后。

由于患者處于癌癥晚期，其預后受多種因素影響，其中營養狀況對于晚期患者的預后價值在胃癌［9-10］、食管癌［11］等癌癥中得到證實，目前關注較多的有ALB、脂質等指標［12］。ALB 水平主要反映了肝臟的合成功能和機體的營養狀態，低蛋白血癥與患者營養不良狀態、嚴重的肝功能損傷密切相關［6］。但ALB 半衰期較長（19 d），且易在臨床受人為因素影響，如圍手術期患者出現低蛋白血癥予以補充血清蛋白制品等，常不能準確評估患者預后。PAB 是一種由肝臟細胞合成、分泌的載體蛋白，其半衰期較ALB短，僅1.9 d［6］。越來越多研究證明，PAB相較于廣泛應用的ALB能更快更準確地評估患者的營養狀況和肝功能［5-6］。因此，本研究對MOJ患者術前和術后的血清PAB 變化進行了探索，以期準確評估預后情況。

既往研究表明，PAB 水平可用于預測惡性腫瘤患者術后的長期預后，在接受肝門部膽管癌根治性切除術的患者中，血清PAB 正常組總體生存時間明顯長于PAB 下降組，且術后肝功能不全發生率更低［6］。對于肝衰竭患者，病程中PAB 升高組的預后也好于PAB下降組，說明PAB可以預測惡性腫瘤切除術及肝衰竭患者的長期或短期預后［13-15］。本研究生存組與死亡組患者術前營養及肝功能差異無統計學意義，具有可比性，通過動態收集患者ERCP 術前、術后7 d 的血清PAB 水平，發現生存組術后7 d PAB 和PAB 動態變化率均高于死亡組，Cox 回歸分析結果顯示較低的術后7 d PAB及PAB動態變化率是MOJ患者在ERCP術后1年生存的獨立危險因素，且生存組PAB在術后7 d呈升高趨勢，而死亡組PAB呈降低趨勢。MOJ患者的器官功能及免疫系統均處于抑制狀態，能促進自身腫瘤細胞的增殖與轉移，且長期的膽汁淤積可引起膽道感染、內毒素血癥等一系列病理生理變化［7］。本研究中生存組在ERCP 解除膽道梗阻后，患者肝功能好轉，血清PAB進行性升高，能促進免疫細胞的進一步成熟，提高機體免疫力，降低術后并發癥的發生率及病死率。死亡組雖然肝功能較術前明顯好轉，但肝實質損害程度較重，肝細胞再生和蛋白質合成能力在術后疾病動態進展中繼續下降，血清PAB呈進行性降低，患者長期預后欠佳［16］。ROC 分析提示PAB 動態變化率曲線下面積為0.799，檢驗效能較好，且PAB 水平在臨床中易檢測，PAB動態變化率計算簡易方便，因此該指標在臨床實際工作中易推廣使用。

此外，本研究還進一步驗證了年齡、梗阻時間等與MOJ 患者長期生存的關系，老齡患者基礎情況較差，術前營養狀況及肝再生能力不足等也是影響MOJ 患者長期生存的重要因素。其次，患者膽道梗阻時，如不能及時緩解梗阻性黃疸，機體易出現肝腎功能衰竭、凝血功能和免疫功能障礙等嚴重并發癥，將進一步增加患者的病死率。

本研究尚存在一些局限性，如樣本量相對較小且為單中心回顧性研究，故無法避免選擇偏倚；另外，盡管本研究中生存組術前PAB明顯高于死亡組，但并未得出術前PAB 在MOJ 患者中的獨立預測價值，因此未來可以多中心、大樣本行術前PAB聯合動態變化率進一步驗證。

綜上所述，ERCP 膽道支架置入術是治療MOJ患者一種安全有效的方法，PAB 動態變化率可作為MOJ 患者ERCP 術后潛在的預后判斷指標，在臨床中動態監測患者血清PAB 變化情況，可以及早予以適當的營養支持治療并判斷病情嚴重程度及預后，從而改善患者的生活質量及長期預后。