不同劑量1.5%氯普魯卡因緩解分娩鎮痛爆發痛的效果

計天珍，徐成，劉紅霞，李國防，李銳，朱海娟△

目前硬膜外鎮痛是公認的安全有效的分娩鎮痛方式，但約25%的產婦會經歷爆發痛，需額外追加鎮痛藥物［1］。目前臨床常用于緩解爆發痛的方法為0.15%羅哌卡因硬膜外注射，而羅哌卡因起效時間較長，擴散效果不佳［2］。氯普魯卡因屬苯甲酯類局麻藥，麻醉效能強、擴散好、起效快、胎盤通過率低、毒性低、不良反應較少［3-4］。Zhu 等［5］采用1.5%氯普魯卡因6 mL、1.2%氯普魯卡因7.5 mL作為首劑量用于分娩鎮痛，結果顯示1.5%氯普魯卡因6 mL 效果更優，且對運動功能、子宮收縮及母兒無不良影響。本課題組既往采用1.5%氯普魯卡因6 mL 用于緩解分娩時爆發痛，結果顯示起效時間和產婦滿意度均優于0.15%羅哌卡因6 mL［2］，但該研究僅涉及一個劑量，是否為緩解爆發痛的最佳有效劑量尚不清楚，需進一步探索。本研究使用1.5%氯普魯卡因6、8、10 mL 硬膜外注射治療分娩爆發痛，觀察其療效和不良反應情況，旨在尋找1.5%氯普魯卡因緩解分娩爆發痛的最佳用量。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性研究。選取安徽省婦幼保健院2022年2—12月擬經陰道分娩，行硬膜外鎮痛且鎮痛后出現爆發痛的單胎、足月、胎位正常初產婦，年齡20～36歲，平均（26.2±3.4）歲，體質量指數（BMI）21.0～35.0 kg/m2，美國麻醉醫師協會（ASA）Ⅰ或Ⅱ級。排除標準：妊娠合并癥（胎盤早剝、重度子癇前期、前置胎盤等高危妊娠），椎管內穿刺禁忌證，已知胎兒異常，慢性疼痛病史，產前使用精神類藥物史或精神異常不能很好配合，對阿片類、酯類或酰胺類局麻藥過敏者，鎮痛后1 h 內分娩者。本研究獲本院倫理委員會批準（YYLL2021-02-13-01），產婦或其委托人均簽署知情同意書。

1.2 分組 使用計算機生成隨機數字列表，按照1∶1∶1∶1的比例對硬膜外分娩鎮痛后產程出現爆發痛的產婦進行隨機分配，根據爆發痛處理的方法不同，分為R 組（0.15%羅哌卡因6 mL）、C1組（1.5%氯普魯卡因6 mL）、C2組（1.5%氯普魯卡因8 mL）和C3組（1.5%氯普魯卡因10 mL）。組別分配被隱藏在密封的不透明信封中。在子宮收縮期間，患者主訴疼痛難忍需要額外硬膜外鎮痛的情況下，由1位不參與研究的分組執行者打開信封來進行分組分配。采用PASS v11.0 進行樣本量估算。在對40 例患者（每組10 例）進行的預試驗研究中，R組、C1組、C2組和C3組產婦爆發痛給藥后的成功率分別為50%、60%、70%和90%。在檢驗效能（1-β）為0.8，α為0.05的情況下，每組最小樣本量為25例，共100例，考慮到20%失訪率，最終每組納入32例，共128例。

1.3 分娩鎮痛方案 產婦進入分娩鎮痛間后，開放上肢靜脈通路，輸入平衡液6～8 mL/（kg·h），持續監測宮縮、胎心率（FHR）及產婦心率（HR）、血壓（BP）、血氧飽和度（SpO2）等生命體征。宮頸口擴張至2～3 cm 時，實施硬膜外穿刺置管。產婦取左側臥位，選取L2—3間隙，消毒鋪巾后行硬膜外穿刺，向頭側置入多孔鋼絲加強硬膜外導管4～5 cm，彈力膠布妥善固定后囑產婦平臥。回抽無腦脊液或血液，給予硬膜外試驗劑量1%利多卡因5 mL，觀察5 min，無誤入蛛網膜下腔或血管內征象，硬膜外注射負荷劑量0.09%羅哌卡因+0.4 mg/L舒芬太尼10 mL，10 min后冰塊測試雙側感覺阻滯平面達T10且產婦的疼痛視覺模擬評分（VAS）≤3 分，則為鎮痛滿意，若疼痛VAS＞3分，則被剔除，以排除神經阻滯不全的病例。此時，連接硬膜外脈沖泵（型號：ZZB-100，江蘇愛朋醫療科技股份有限公司），泵內藥液：0.09%羅哌卡因+0.4 mg/L舒芬太尼100 mL。設置硬膜外程控間歇式輸注（programmed intermittent epidural bolus，PIEB）方案：脈沖劑量7 mL/h，限制劑量30 mL/h。完成鎮痛后，每次子宮收縮期間以盲法進行疼痛VAS。通過胎兒監護儀描記宮縮強度來確認宮縮。

胎兒娩出后，用兩把血管鉗鉗夾住近胎兒端的一段臍帶，用肝素化的2 mL注射器抽取臍動脈血行血氣分析（血氣分析儀型號：ABL9，Radiometer Medical ApS），檢測pH、動脈血二氧化碳分壓［p（O2）］、動脈血氧分壓［p（O2）］。

1.4 爆發痛處理方案 產婦硬膜外分娩鎮痛后自覺陣痛難忍，自訴要求額外硬膜外鎮痛治療定義為爆發痛［6］。發生爆發痛時，麻醉醫生評估硬膜外導管位置未發生移位、脫落等，產婦無單側阻滯等阻滯不全現象，4 組經硬膜外分別注射0.15%羅哌卡因6 mL、1.5%氯普魯卡因6、8、10 mL。每隔3 min 對產婦進行1 次疼痛VAS 評估鎮痛效果。若15 min 內疼痛VAS下降≥4分，則定義為爆發痛治療“成功”，否則定義為“失敗”［7］。“失敗”者給予硬膜外注射1%利多卡因5 mL補救鎮痛［8］。若15 min內疼痛VAS下降仍不滿意，由麻醉醫生進行評估，并給予相應處理（重新穿刺或靜脈鎮痛藥等）。

1.5 觀察指標及相關定義 一般資料：產婦年齡、BMI、孕齡、宮頸口直徑、ASA 分級、基線FHR、基礎平均動脈壓（MAP）。主要觀察指標：爆發痛治療起效時間和爆發痛治療的成功率。爆發痛治療起效時間指給藥后達充分鎮痛的時間（VAS 評分下降≥4 分）。次要觀察指標：補救鎮痛率；產婦滿意度（爆發痛給藥后5 min、胎兒娩出后24 h）；爆發痛發生次數；首次爆發痛發生時間；首次爆發痛發生時宮頸口直徑；首次爆發痛發生時（T0）、給藥后3 min（T1）、6 min（T2）、9 min（T3）、12 min（T4）、15 min（T5）、18 min（T6）的疼痛VAS、改良Bromage評分、FHR；爆發痛時、給藥后第2、4、6、8、10、12次宮縮的間隔和持續時間；第一產程、第二產程、第三產程時間；鎮痛泵羅哌卡因用量和舒芬太尼用量；1、5 min 時Apgar 評分；新生兒體質量；分娩方式（自然分娩、產鉗助產、剖宮產）；不良反應（皮膚瘙癢、惡心、尿潴留、寒戰、仰臥位低血壓、產程停滯、宮縮乏力、爆發痛給藥30 min 內出現胎兒心動過緩、爆發痛給藥30 min內出現下肢麻木感等）發生率。

疼痛VAS：分值0～10分，0分代表無痛，分值越高疼痛越明顯，10分為不能忍受的劇痛。產婦對分娩鎮痛的滿意度采用0～10 分數字評分量表：0 分，無效果，非常不滿意；1～3 分，未達到鎮痛期望，不滿意；4～6分，基本達到鎮痛需求，一般滿意；7～9分，比較滿意；10分，非常滿意。改良Bromage評分：1分：完全阻滯，無法背屈腳踝；2分：幾乎完全阻滯，僅能背屈腳踝；3分：部分阻滯，只能彎曲膝蓋；4分：雙下肢可活動，但出現一定程度麻木；5分：無運動神經阻滯，雙下肢活動自如。

仰臥位低血壓：收縮壓＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或比基線降低＞20%，予以加快輸液和（或）靜脈注射去甲腎上腺素8 μg，產婦左側臥位或借助楔形體位墊左傾15°；胎兒心動過緩：FHR＜110 次/min 超過2 min，由產科醫生根據產科管理指南進行相應處理。宮縮乏力診斷由產科醫生進行評估，并依照產科方案處理。

1.6 統計學方法 采用SPSS 22.0 軟件進行數據分析，GraphPad Prism 8軟件進行繪圖。定量數據采用Shapiro-wilk法進行正態性檢驗，正態分布的計量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用Dunnett-t檢驗。重復測量數據比較采用重復測量資料的方差分析。偏態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較使用Kruskal-WallisH檢驗，組間多重比較采用Bonfferroni 法。計數資料以例或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法，組間多重比較采用Bonfferroni 法。采用Kaplan-Meier 曲線計算各組鎮痛起效時間。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 128 例產婦中有11 例中途要求退出試驗，3 例神經阻滯不全而重新置管，2 例硬脊膜意外穿破，鎮痛后1 h 內分娩者1 例，最終納入111例。4組產婦年齡、BMI、孕齡、宮頸口直徑、ASA分級、基線FHR、基礎MAP 比較差異均無統計學意義，見表1。

2.2 爆發痛給藥起效時間的比較 Kaplan-Meier結果顯示，R組、C1組、C2組、C3組爆發痛給藥后的中位起效時間（95%CI）分別為14.3（13.4～15.2）min、6.6（5.6～7.6）min、5.9（5.0～6.8）min 和4.7（3.9～5.4）min，C3組爆發痛給藥起效時間明顯快于C1組和C2組（Log-rankχ2分別為9.852和5.325，P＜0.05），C2組與C1組起效時間差異無統計學意義（Log-rankχ2=0.921，P=0.337），見圖1。

Fig.1 Kaplan-Meier curves of onset time of effective analgesia for breakthrough pain in the four groups圖1 4組產婦爆發痛有效鎮痛起效時間的kaplan-Meier曲線

2.3 爆發痛相關指標比較 與R組比，C2、C3組爆發痛治療成功率、爆發痛給藥后5 min 和胎兒娩出后24 h 的產婦滿意度升高，C3組補救鎮痛率下降（P＜0.05）；與C1組比，C3組爆發痛治療成功率升高，補救鎮痛率下降，C2、C3組爆發痛給藥后5 min 和胎兒娩出后24 h的產婦滿意度提高（P＜0.05）。4組爆發痛發生次數、首次爆發痛發生時間、首次爆發痛發生時宮頸口直徑比較差異無統計學意義，見表2。

Tab.2 Comparison of the breakthrough pain related indicators between the four groups表2 4組爆發痛相關指標的比較

2.4 爆發痛給藥前后疼痛VAS、改良Bromage 評分和FHR 比較 見表3。4 組產婦T0時疼痛VAS 差異無統計學意義。時間和處理因素對疼痛VAS的影響存在交互作用，與T0時比較，R 組爆發痛給藥后T2—6疼痛VAS 降低，C1、C2、C3組爆發痛給藥后T1—6疼痛VAS 降低（P＜0.05）；組間比較：T1時，C2、C3組疼痛VAS低于R組，C3組低于C1組（P＜0.05）；T2—5時，C1、C2、C3組疼痛VAS 低于R 組，C2、C3組疼痛VAS 低于C1組（P＜0.05）；T6時，C2、C3組疼痛VAS 低于R 和C1組（P＜0.05）。時間和處理因素對改良Bromage評分的影響不存在交互作用，與T0和T1時比較，爆發痛給藥后T2—6改良Bromage 評分降低（P＜0.05）。4 組間改良Bromage評分和爆發痛給藥前后不同時點FHR差異無統計學意義（P＞0.05）。

Tab.3 Comparison of VAS,modified Bromage score and FHR before and after administration of breakthrough pain between the four groups表3 4組爆發痛給藥前后疼痛VAS、改良Bromage評分和FHR的比較（）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；組內比較：A與T0比較，P＜0.05；B與T1比較，P＜0.05；組間比較：a與R組比較，P＜0.05；b與C1組比較，P＜0.05。VAS評分：F組間=18.213＊＊，F時間=559.370＊＊，F交互=11.243＊＊；改良Bromage 評分：F組間=2.197，F時間=2.203＊，F交互=0.678；FHR：F組間=0.230，F時間=1.428，F交互=1.311。

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2.5 爆發痛給藥前后宮縮間隔和持續時間 時間和處理因素對宮縮間隔時間和宮縮持續時間的影響不存在交互作用。4 組間爆發痛時宮縮間隔時間、宮縮持續時間比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

Tab.4 Comparison of the interval and duration of uterine contraction before and after administration of breakthrough pain between the four groups表4 4組爆發痛給藥前后宮縮間隔時間和持續時間的比較（）

Tab.4 Comparison of the interval and duration of uterine contraction before and after administration of breakthrough pain between the four groups表4 4組爆發痛給藥前后宮縮間隔時間和持續時間的比較（）

＊＊P＜0.01；宮縮間隔時間：F組間=1.056，F時間=69.694＊＊，F交互=1.383；宮縮持續時間：F組間=0.179，F時間=123.395＊＊，F交互=1.693。

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2.6 分娩情況、新生兒指標、不良反應的比較 與R組和C1組相比，C3組爆發痛給藥30 min 內下肢麻木發生率升高（P＜0.05）。4組間第一、第二、第三產程時間，鎮痛泵羅哌卡因和舒芬太尼用量，臍動脈血pH、p（CO2）、p（O2），1 min 和5 min 時Apgar 評分，新生兒體質量，分娩方式，皮膚瘙癢、惡心、寒戰、仰臥位低血壓、產程停滯、宮縮乏力、爆發痛給藥30 min內出現胎兒心動過緩差異均無統計學意義，見表5。4組均未發生尿潴留、仰臥位低血壓、產程停滯和宮縮乏力。C2、C3組的下肢麻木感為輕度，均可抬雙腿或下床活動。

3 討論

本研究選擇不同劑量的1.5%氯普魯卡因硬膜外注射治療分娩鎮痛中爆發痛，結果顯示，爆發痛時硬膜外注射1.5%氯普魯卡因8 mL 起效快、成功率高、鎮痛效果好、產婦滿意度高、并發癥少，且對母嬰無不良影響。硬膜外鎮痛是當前國內外應用較廣泛的分娩鎮痛方式，但其骶尾部阻滯相對不完善，爆發痛的發生率高于腰硬聯合和硬脊膜穿破硬膜外阻滯鎮痛模式［1］。出現爆發痛時給予及時有效的治療是關鍵，羅哌卡因雖能有效緩解爆發痛，但起效較慢，擴散差，快速降低疼痛評分程度有限［2］。氯普魯卡因是快速起效的局麻藥，已在許多門診手術和急診剖宮產術中用于硬膜外麻醉［3，9-10］。研究顯示，氯普魯卡因用于急診剖宮產術硬膜外麻醉起效時間明顯快于羅哌卡因和利多卡因［11］，且其局部麻醉毒性罕見，胎盤通過率低，低濃度具有感覺和運動阻滯分離作用，無快速耐藥性和蓄積作用，通過血漿膽堿酯酶代謝，這些特性均優于利多卡因［9，12］，而利多卡因和羅哌卡因依賴肝微粒體酶代謝，肝微粒體酶在新生兒出生后1年才能完全發育成熟［13］。

在分娩鎮痛實施過程中，局麻藥的應用原則為選擇最低有效濃度和容量，從而把局麻藥的不良反應降到最低，然而隨著產程進展，疼痛級別增加，往往需要相對高濃度的局麻藥才能有效緩解爆發痛［14］。如李冰等［15］采用羅哌卡因濃度遞增的方式維持分娩鎮痛，0.075%或0.1%羅哌卡因+0.5 mg/L舒芬太尼用于潛伏期鎮痛，0.125%羅哌卡因+0.5 mg/L舒芬太尼用于活躍期鎮痛，鎮痛效果確切，對母嬰無不良影響。馬麗等［16］使用0.08%羅哌卡因＋0.4 mg/L 舒芬太尼維持分娩鎮痛，而硬膜外推注0.15%羅哌卡因治療爆發痛，效果顯著優于推注維持藥物組。研究顯示1.2%的氯普魯卡因可以達到運動與感覺阻滯分離的作用［9］，但Zhu等［5］比較了1.5%氯普魯卡因6 mL和1.2%氯普魯卡因7.5 mL用于啟動分娩鎮痛的效果，發現1.5%氯普魯卡因6 mL獲得了更快的分娩鎮痛起效且無明顯抑制宮縮等不良反應。因此，結合既往研究和臨床經驗，本研究采用1.5%氯普魯卡因緩解爆發痛。

本研究探索1.5%氯普魯卡因的最佳有效容量，結果顯示，爆發痛給予6、8、10 mL1.5%氯普魯卡因后VAS 評分下降≥4 分的中位時間（95%CI）分別為6.6（5.6～7.6）min、5.9（5.0～6.8）min、4.7（3.9～5.4）min。Zhu 等［5］采用1.2%氯普魯卡因7.5 mL、1.5%氯普魯卡因6 mL，作為首劑量用于分娩鎮痛，起效時間分別為8.0（7.5～8.5）min、7.0（6.2～7.8）min。許蘭蘭等［17］在分娩鎮痛中轉剖宮產術中，硬膜外推注3%氯普魯卡因12～13 mL，溫覺阻滯起效時間為（5.4±1.9）min。Yang等［10］在門診膝關節鏡檢查中使用3%氯普魯卡因10 mL 硬膜外阻滯，感覺阻滯起效時間為（4.7±1.4）min。阻滯起效時間的差異可能與不同藥物濃度、劑量、手術類型、阻滯節段、測試阻滯起效時間的方法等有關。

與羅哌卡因對感覺和運動功能阻滯分離作用不同，氯普魯卡因可能會導致一定程度的運動阻滯效果。本課題組既往的研究采用1.5%氯普魯卡因6 mL硬膜外注射用于分娩鎮痛的爆發痛，對運動功能無明顯影響［2］。Lee 等［18］報道了1 例對酰胺類局麻藥過敏史的產婦分娩鎮痛，采用1.5%氯普魯卡因連續硬膜外鎮痛，運動功能受到輕微影響，但不影響下肢活動，運動和感覺功能在停止硬膜外泵注2 h以后完全恢復，這可能與給藥劑量較大有關，該產婦給予試驗劑量1.5%氯普魯卡因3 mL，負荷量12 mL，隨后以10 mL/h 的速度持續泵注。而本研究在爆發痛發生時，單次給予1.5%氯普魯卡因6、8或10 mL，未出現明顯運動神經阻滯作用，且1.5%氯普魯卡因10 mL組相比于8 mL組，不能進一步增加療效，雙下肢麻木感發生率增加。因此，本研究認為1.5%氯普魯卡因8 mL 可能為氯普魯卡因緩解爆發痛的最佳用量。

既往有研究表明，硬膜外輸注氯普魯卡因會造成術后硬膜外阿片類藥物的鎮痛效果減低，即患者術后疼痛評分可增高以及阿片類藥物需求增加［19-20］。但是對于這一觀點目前仍存在爭議，這可能與硬膜外氯普魯卡因作用消退與硬膜外嗎啡達到峰值作用之間存在鎮痛窗口期有關［21-22］；可以使用長效局部麻醉劑（羅哌卡因或布比卡因）或中效局部麻醉劑利多卡因的鎮痛橋接劑量來填補此鎮痛窗口期［21］。本研究沒有觀察到爆發痛鎮痛窗口期，這可能是由于鎮痛泵內低濃度羅哌卡因的橋接作用，并且阿片類藥物被用作小劑量的佐劑。

本研究結果顯示，4 組的FHR、宮縮間隔時間、宮縮持續時間、產程時間、分娩方式、鎮痛泵藥物用量、首次爆發痛發生時間、首次爆發痛發生時宮口直徑、爆發痛發生次數、新生兒臍動脈血pH、p（CO2）、p（O2），1、5 min 時Apgar 評分無明顯差異，表明本研究中不同劑量的硬膜外氯普魯卡因不會對宮縮間隔時間、宮縮持續時間產生影響，這與Zhu 等［5］的研究結果一致。本研究中Apgar 評分與臍動脈血氣分析值均在正常范圍內，可見硬膜外氯普魯卡因對新生兒轉歸無不良影響，與既往研究結果一致［23-24］。

綜上所述，產婦在接受硬膜外分娩鎮痛過程中出現爆發痛時，硬膜外給予1.5%氯普魯卡因治療的最佳用量為8 mL。本研究的局限性：采用單盲法，不能排除研究者帶來的主觀偏倚；納入樣本量較少；未納入經產婦；未觀察胎頭位置，這些需要在未來的研究中進一步探討。