小兒免疫性血小板減少癥疾病轉歸的影響因素及風險預測模型構建

周妮娜，顧健輝，楊治平，盛俞，姜榮

免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）屬自身免疫性疾病［1］，其發病與感染、疫苗接種等導致的免疫系統紊亂有關，可引起血小板抗體大量釋放并破壞血小板，導致血小板過度減少［2-3］。當前ITP治療方案的制定往往取決于患兒癥狀嚴重程度，在對癥處理后多數患兒可獲得完全反應，即治療后的血小板（PLT）≥100×109/L且無出血癥狀，但也有部分患兒治療后難以維持完全反應，甚至無效，進而發展為慢性ITP［4-5］。研究顯示，雖部分慢性ITP 患兒無需治療，但仍有患兒存在血小板嚴重低下情況，需采用多種方案的聯合治療以維持這些患兒PLT的安全范圍，避免疾病轉歸不良［6］。因此，構建ITP患兒疾病轉歸的風險模型以輔助臨床決策十分必要。但當前關于ITP疾病轉歸的相關危險因素多集中于初診時基礎人口學資料、前驅誘因及實驗室指標等方面，而有關其疾病轉歸相關影響因素尚無定論［7-8］。本研究在分析ITP患兒疾病轉歸的基礎上，進一步構建風險預測模型，以期為ITP患兒的疾病轉歸預測提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016 年1 月—2020 年1 月本院收治的ITP患兒166例，診斷符合《兒童原發性免疫性血小板減少癥診療規范（2019年版）》。納入標準：（1）年齡≤14歲。（2）未接受過糖皮質激素或（和）靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）治療。（3）人口學資料及臨床資料完整。（4）能配合定期隨訪，依從性良好。排除標準：惡性腫瘤；繼發性或先天性血小板減少癥；先天性免疫缺陷疾病。本研究通過本院醫學倫理委員會審核批準（2022-K045-01）。

1.2 治療方案 患兒治療均依據出血癥狀、PLT水平綜合制定：當PLT≥20×109/L，但無活動性出血癥狀時以觀察為主；當PLT＜20×109/L 和（或）伴活動性出血癥狀患者接受潑尼松［1.5～2.0 mg/（kg·d）］或IVIG［0.8～1.0 g/（kg·d）］，療程1～2 d；當PLT≥100×109/L，且穩定1～2 周時將潑尼松減量直至停藥，療程4～6周；當PLT＜10×109/L和（或）出現危及生命的出血，則接受大劑量甲潑尼龍［10～30 mg/（kg·d）］，療程3 d，或（和）IVGI沖擊治療［1.0 g/（kg·d）］，療程2 d，酌情輸注血小板等。

1.3 觀察指標 （1）疾病轉歸。將患兒按疾病轉歸分成轉歸良好組與轉歸不良組。疾病轉歸細分為痊愈（病程＜3個月，并達到完全緩解，PLT≥100×109/L 且維持）、持續性ITP（病程3～12 個月，包括未達自發緩解或未維持完全療效者）、慢性ITP（病程持續時間＞12個月），轉歸不良率定義為慢性ITP所占比例；所有患兒出院后接受為期24個月的持續隨訪，隨訪方式為門診及網絡通信方式，以疾病轉歸、失訪、死亡等為隨訪終點事件。（2）不同疾病轉歸患兒的一般臨床特征。收集患兒臨床特征，包括性別、年齡、診斷前病程、ITP 家族史、前驅誘因（包括呼吸道感染、疫苗接種史、血小板減少性紫癜等）、初診抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）、初診PLT、初診外周血淋巴細胞絕對數（absolute lymphocyte count，ALC）、初診骨髓巨核細胞數、初診骨髓產板巨核細胞百分比。（3）不同疾病轉歸患兒的生化指標。收集患兒入院時活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、凝血酶時間（TT）、D-二聚體（D-D）、纖維蛋白降解產物（FDP）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉肽酶（GGT）、總膽紅素（TB）、總蛋白（TP）、白蛋白球蛋白比值（AGR）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、乳酸脫氫酶（LDH）、膽堿酯酶（CHE）及血糖（GLU）水平。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行數據分析。符合正態分布的計量數據用表示，2 組間比較用獨立樣本t檢驗；計數資料用例（%）表示，組間比較用χ2檢驗；非正態分布的計量資料以中位數與四分位數M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。采用多因素Logistic 回歸分析ITP患兒疾病轉歸的影響因素，并構建ITP疾病轉歸的風險預測模型，Homser-Lemeshow 檢驗模型擬合優度。Mecalc 軟件繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析相關因素對ITP患兒疾病轉歸的預測價值，以曲線下面積（AUC）值反映預測效能。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 疾病轉歸情況 166例ITP患兒24個月內均無失訪病例；其中118 例痊愈（96 例3 個月內緩解，22例3～12 個月緩解），48 例發展為慢性ITP，轉歸不良率28.92%（48/166）。

2.2 不同疾病轉歸ITP 患兒臨床特征比較 2 組性別、診斷前病程、ITP家族史、初診骨髓巨核細胞數比較差異無統計學意義（P＞0.05）；與轉歸良好組比較，轉歸不良組年齡≥1 歲比例、初診ANA 陽性比例升高，初診PLT≥20×109/L 比例、初診ALC、初診骨髓產板巨核細胞百分比降低（P＜0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of clinical characteristics between ITP children with different disease outcomes表1 不同疾病轉歸ITP患兒臨床特征比較

2.3 不同疾病轉歸ITP患兒生化指標比較 見表2。轉歸良好組與轉歸不良組APTT、FIB、AT-Ⅲ、TT、D-D、FDP、ALP、GGT、TB、TP、AGR、UA、LDH、CHE、GLU比較差異無統計學意義（P＞0.05），與轉歸良好組比較，轉歸不良組BUN水平升高（P＜0.01）。

Tab.2 Comparison of laboratory indicators between ITP children with different disease outcomes表2 不同疾病轉歸ITP患兒實驗室指標比較（）

Tab.2 Comparison of laboratory indicators between ITP children with different disease outcomes表2 不同疾病轉歸ITP患兒實驗室指標比較（）

＊＊P＜0.01；表中數據以例或M（P25，P75）表示。

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2.4 影響ITP 患兒疾病轉歸的多因素Logistic 回歸分析 以ITP患兒疾病轉歸情況（轉歸良好=0、轉歸不良=1）為因變量，以年齡（＜1歲=0、≥1歲=1）、初診ANA 陽性（否=0、是=1）、初診PLT（＜20×109/L=0、≥20×109/L=1）、初診ALC、初診骨髓產板巨核細胞百分比、BUN 為自變量進行單因素Logistic 回歸分析。結果顯示，年齡、初診ANA、初診PLT、初診ALC 及BUN 是ITP 患兒疾病轉歸的影響因素（P＜0.05），見表3。以年齡、初診ANA、初診PLT、初診ALC 及BUN 為自變量，多因素Logistic 回歸分析示，年齡≥1歲、較高的BUN 水平是ITP 患兒疾病轉歸的危險因素，初診PLT≥20×109/L、較高的初診ALC水平是保護因素（P＜0.05），見表4。

Tab.3 Univariate Logistic regression analysis affecting outcome of children with ITP表3 影響ITP患兒疾病轉歸的單因素Logistic回歸分析

Tab.4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing disease outcome of children with ITP表4 影響ITP患兒疾病轉歸的多因素Logistic回歸分析

2.5 ITP患兒疾病轉歸的預測模型構建 依據多因素Logistic回歸分析結果構建ITP患兒疾病轉歸的預測模型，Y=-9.304+2.366×年齡-1.986×初診PLT-1.091×初診ALC+2.437×BUN；Homser-Lemeshow 檢驗擬合優度χ2=8.486，P＞0.05；預測模型預測ITP患兒疾病轉歸的AUC 為0.963（95%CI：0.934～0.991），約登指數0.848，Z=31.960，P＜0.001，以0.254 為截斷值，其預測ITP患兒轉歸的敏感度、特異度分別為95.83%、88.98%，見圖1。

Fig.1 ROC curve of the prediction model for the outcome of children with ITP圖1 ITP患兒疾病轉歸的預測模型的ROC曲線

3 討論

ITP 病理特征表現為血小板破壞增多和生成減少，在不同年齡段的兒童中發病率均較高，多數小兒ITP為自限性疾病，但也有部分患兒病情無法自行痊愈，且經治療后仍無法控制病情，當病程持續超過12個月時則可定義為慢性ITP［9］。Zafar 等［10］報道小兒ITP 疾病轉歸不良率為33%。本研究中ITP 患兒疾病轉歸不良率為28.91%，由此可見ITP 患兒發展為持續性或慢性ITP 的比例仍然較高，此類患兒的疾病轉歸仍然欠佳。現階段臨床對部分血小板嚴重低下的慢性ITP患兒的臨床治療仍以糖皮質激素為主，但有患兒對類固醇治療依賴而導致不能減停藥物或反應欠佳［11-12］。脾切除術能取得較高的反應率，但脾切除術存在終身感染及血栓形成風險。有研究指出利妥昔單抗用于慢性ITP 可避免脾切除術，但患兒仍復發頻繁，5年持續緩解率僅為20%左右，利妥昔單抗能否取代脾切除術或是作為一線治療方案仍有待探究［13-14］。因此，對ITP患兒病程慢性化進行預測，并據此制定可靠的治療計劃是減少ITP病程慢性化，改善ITP疾病轉歸的關鍵。

不同年齡段兒童的ITP發病率和預后均存在一定差異［15］。本研究結果顯示，≥1 歲患兒較＜1 歲患兒疾病轉歸不良的風險增加9.651倍，提示ITP患兒年齡影響疾病轉歸，考慮是年齡較大的ITP 患兒病程較長且與外界環境接觸時間較久，發生感染風險相對較大，導致疾病持續進展，從而較易發展為慢性ITP［16-17］。童汝雁等［18］研究顯示，初診時ALC可作為兒童ITP評估預后指標之一，低ALC是兒童ITP慢性發展的危險信號，但初診PLT 與ITP 患兒疾病轉歸無顯著關聯；而本研究顯示，初診PLT≥20×109/L 與較高的初診ALC水平均是ITP患兒疾病轉歸的保護因素。這可能與兩者研究方案設計存在差異有關。童汝雁等［18］將166例ITP患兒分為3個月內緩解、3～12 個月緩解、1～4 年緩解、1～10 年未緩解4 個組別，1～4年緩解、1～10年未緩解為慢性ITP標準進行影響因素研究，部分組別樣本不足20 例；而本研究則將病程3 個月內、3～12 個月緩解的ITP 患兒均納入了轉歸良好組。BUN 可反映腎小球濾過功能，是反映機體腎功能的重要指標［19］。本研究也顯示，較高的BUN水平是ITP患兒疾病轉歸的危險因素之一。現階段關于ITP患兒疾病轉歸與BUN的關系的研究少見，其具體機制仍有待探究，但結合本研究結論，筆者認為ITP患兒腎功能情況或與其疾病轉歸存在密切關聯，臨床應當重視ITP患兒血清BUN水平檢測。

本研究進一步構建ITP患兒疾病轉歸的風險預測模型，結果顯示Homser-Lemeshow 檢驗顯示模型擬合優度良好，其預測ITP患兒轉歸的敏感度、特異度分別為95.83%、88.98%，提示綜合ITP患兒疾病轉歸風險所構建的ITP患兒疾病轉歸風險預測模型在評估ITP 患兒疾病轉歸上可發揮綜合評估優勢，尤其是高敏感度值得臨床重視，或可為臨床醫療計劃的制定提供可靠依據。

綜上所述，年齡≥1歲、較高的BUN水平是ITP患兒疾病轉歸的危險因素，初診PLT≥20×109/L、較高的初診ALC 水平則是保護因素，基于上述影響因素構建的ITP 患兒疾病轉歸風險預測模型在預測ITP 患兒疾病轉歸不良的預測上有較好效能。