疫后臨床試驗加速“越關山”

文/本刊記者 黃柳

《柳葉刀》表示，政府對臨床試驗過于繁重的要求或錯誤的強調，導致很多創(chuàng)新研究未能充分發(fā)揮潛力。

以梅奧、克利夫蘭診所為代表的大型醫(yī)療機構，近年來日益重視臨床試驗工作機制的革新。

根據(jù)《柳葉刀》7月15日刊的報道，2023年5月，一份受英國政府委托由獨立第三方編寫的報告直指英國臨床試驗生態(tài)系統(tǒng)陷入官僚主義和低效延誤的泥潭。該報告指出的英國相關工作體系主要缺陷還包括：帶商業(yè)性質的臨床試驗活動缺乏透明度；對欠佳的臨床試驗缺乏問責制；國家醫(yī)療服務體系（NHS）沒有系統(tǒng)地優(yōu)先考慮研究；衛(wèi)生保健工作人員和組織缺乏參與研究的動力；臨床醫(yī)生和患者之間的許多互動中缺少關于研究的直接交流；未能充分利用NHS系統(tǒng)中的大量數(shù)據(jù)資產(chǎn)；在提供試驗方面過于依賴醫(yī)院環(huán)境。

疫情凸顯效率重要性

之所以在全球疫情的尾聲啟動這一調查并在2023年春天發(fā)布，《柳葉刀》報道表示，新冠疫情突出了臨床試驗提質加速的必要性與挑戰(zhàn)性，“許多小型、低質量的試驗在疫情中展開，一些所謂的治療方法在大肆宣傳中得到了廣泛應用，與此同時，一些大型隨機試驗成功地為疫苗和治療方法提供了結果，挽救了世界各地許多人的生命。”

作為全球規(guī)模最大、成果最多的針對COVID-19住院患者的臨床試驗之一，2020年，英國RECOVERY試驗對洛匹那韋·利托那韋治療作用的評估提供了更有力的證據(jù)。該試驗入組了來自英國176家醫(yī)院的5040名患者（男性3077名、女性1963名），研究參與者的平均年齡為66.2歲。

盡管在應急狀態(tài)下建立，但旨在為患者和醫(yī)護人員提供實用和方便的RECOVERY試驗，很好地利用了分布廣泛、常規(guī)可收集的醫(yī)療保健數(shù)據(jù)，《柳葉刀》報道對這一工作機制予以高度認可，且援引美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）官員所指出的觀點，“精簡和質量并非對立關系”。

但作為此次報道的主要對象，獨立第三方、James O’Shaughnessy勛爵受英國政府委托編寫的關于商業(yè)臨床試驗的報告指出，相比較2017—2018年期間，2021—2022年間由行業(yè)主導的臨床試驗數(shù)量減少了40%以上，臨床試驗啟動時間，即從向藥品和醫(yī)療保健產(chǎn)品監(jiān)管局（MHRA）提出申請到首次給藥，在疫情之前的時間跨度就已經(jīng)長達250天。與此同時，英國對全球臨床試驗招募的貢獻為2%，僅為波蘭和德國的一半左右。

James O’Shaughnessy勛爵主持的報告中提出了27項改進建議。27條建議未被明確列出，報道稱其中主要建議旨在提高MHRA首次試驗授權的速度和質量，建立一個協(xié)調性更強、不局限于NHS臨床試驗合同機制的審批程序，提高臨床試驗性能數(shù)據(jù)的收集質量，改善患者獲得臨床試驗的機會，建立一套與NHS和英國生命科學優(yōu)先發(fā)展目標相一致的臨床試驗加速網(wǎng)絡。

2020 年9 月18日，時任英國首相鮑里斯訪問牛津大學詹納研 究 所（Jenner Institute）的實驗室，并和這里從事新冠疫苗開發(fā)研制的科學家進行交流。

最新的工作進展，報道列舉出招募了14萬名參與者參與的NHS-Galleri早期癌癥檢測試驗，“這項試驗正基于James O’Shaughnessy報告中指明的跨商業(yè)、非營利機構、NHS、政府和患者組織之間創(chuàng)新型合作伙伴關系。”更令業(yè)界欣慰的是，英國政府對James O’Shaughnessy的報告的反應是較為積極的，盡管該報告建議的建立8～10個旗艦“臨床試驗加速網(wǎng)絡”在政府承諾中打了折扣，但2～3個站點和網(wǎng)絡的建設，不僅有助于改善健康的成果達成，還提供了創(chuàng)收和發(fā)展英國生命科學部門的機會。

寄望更可及與更高效

繼2020年發(fā)布促進臨床試驗效率提升相關建議草案后，美國FDA在2023年5月發(fā)布了更新版“致利益相關方的建議書”。FDA在新聞稿中表示，通過減少臨床試驗參與者的障礙，期待多中心的研究可以在廣度與覆蓋人群多樣性上有更大提升，以提高罕見病用藥等的試驗效率，也希望更多行動不便的患者可以被納入其中。FDA同時明確，開展多中心研究僅需要本地的機構滿足實驗開展的條件，而不需要建立專門的研究型醫(yī)療中心，哪怕受試者因行動不便躺在家里，如果研究人員可以對其進行連續(xù)性的臨床探訪，包括應用遠程醫(yī)療的工具，這也是符合要求的。

盡管都受到全球新冠疫情的影響，以及對疫情中新藥研發(fā)速度和效率的警醒，但美國政府和業(yè)內人士對臨床試驗的關切點顯然有別于英國。

在美國，臨床試驗覆蓋人群的多樣性被重點強調。“美國最佳醫(yī)院排行榜”的評選方——《U.S.News &World Report》于6月18日刊發(fā)的一篇報道援引了一份總結性報告：在2015年至2019年間，F(xiàn)DA審查批準的藥物臨床試驗中，涉及近30萬名藥物試驗參與者，其中，黑人或非裔美國人僅占7%，西班牙裔占13%，亞裔占11%，白人占比為絕大多數(shù)，比例高達76%。

這同一份報告還揭示，在美國本土的臨床試驗和研究中，黑人或非裔美國人的參與率就上升到16%，高于該國黑人人口的比例。由于一些參與者的種族數(shù)據(jù)缺失，拉丁裔的參與率上升到15%，接近該群體目前約19%的人口份額。與此同時，亞裔受試者的比例在美國本土僅占2%，低于實際約5.4%的占比，且亞裔人群在全球藥品試驗中的參與率其實高達11%。

FDA發(fā)言人表示，“試驗參與者的結構應該要反映出藥品實際使用者的人群構成，F(xiàn)DA批準一個藥品，正是基于該藥品對不同的種族都是有效的。”

上述文章列舉了某知名跨國藥企的一款有助于控制成人2型糖尿病血糖水平的藥品。該藥在2022年5月獲得FDA批準上市，但披露的資料顯示，其全球試驗中，黑人僅占參與者的4%，白人占比則高達80%。根據(jù)美國疾病控制與預防中心CDC的估計，從2017年1月到2020年3月，美國超過17%的黑人成年人患有糖尿病，而白人成年人的這一比例約為14%。

克利夫蘭診所婦女心血管中心主任、該診所心血管醫(yī)學部首席質量官Leslie Cho博士就坦言：“臨床試驗中的種族多樣性是一個巨大的問題。”

如何提高可及性

克利夫蘭診所的Cho博士在《U.S.News&World Report》報道中還介紹，衛(wèi)生系統(tǒng)為招募更多種族和少數(shù)民族患者而采取的方法包括在不同層面雇用試驗調查員和護士隊伍，以及在這些社區(qū)居民聚集地開展更多的外聯(lián)活動。她說，通過解釋參與臨床研究如何使患者受益來建立信任也是關鍵。

“大多數(shù)人不會從醫(yī)生那里了解臨床試驗”。美國多中心試驗與研究聯(lián)盟的聯(lián)合創(chuàng)始人兼聯(lián)合主席Craig Lipset說,“作為一名患者，你必須碰巧去看一位醫(yī)生，而這位醫(yī)生恰好是一項對你來說合適的試驗調查員，這是多么湊巧的事情，發(fā)生的概率并不高。”

在美國，為覆蓋少數(shù)族裔患者，有一些新的招募方法開始實施，比如發(fā)動社區(qū)力量，或者利用教堂、理發(fā)店招募黑人患者。

梅奧診所癌癥綜合中心實踐創(chuàng)新和平臺主席、梅奧數(shù)字健康中心家庭護理醫(yī)學主任Tufia Haddad博士則表示，利用遠程監(jiān)測收集和評估居家治療患者的數(shù)據(jù)幫助到了她的團隊，大家正考慮將該模式擴展到臨床試驗，希望讓代表性不足的人群更容易獲得研究。

反對的聲音也很快出現(xiàn)。南卡羅來納醫(yī)科大學醫(yī)學院副教授Jennifer Dahne和紐約州立大學水牛城分校心理學系教授Larry Hawk最近在《美國醫(yī)學會雜志》JAMA上寫道，雖然權力下放有可能解決臨床試驗中的不公平問題，但對數(shù)字工具的依賴可能會將這些方法本應覆蓋的社區(qū)排除在外，因為“許多在健康資源獲取中處于劣勢的群體對技術的接受程度也較低”。

越來越多相關方參與

數(shù)據(jù)顯示，在2022年FDA批準的10種新型癌癥療法中，黑人參與關鍵臨床試驗的比例從0到8%不等。盡管美國白人在該國新發(fā)病例中的比重略高于其他族裔，但黑人死于癌癥的比率更高。

非政府組織“勇敢面對癌癥”（Stand Up To Cancer）正是一家專注致力于癌癥臨床試驗者多樣性的機構。

該機構通過資助芝加哥、達拉斯、洛杉磯和費城四個城市的團隊，研究如何提高代表性不足社區(qū)成員在藥物試驗中的參與率。根據(jù)《U.S.News &World Report》的報道，2023年初，各小組正在審查的戰(zhàn)略側重于通過教育、外聯(lián)和患者支持來提高參與度。一個專注于洛杉磯郊縣某社區(qū)的團隊也探索了遠程進行試驗的可行性，而不是在集中的研究地點進行試驗，希望形成更具復制性的策略，減少潛在參與者加入試驗的相關障礙。

《柳葉刀》的報道則表示，許多頗具潛力的創(chuàng)新藥物或醫(yī)療技術沒能進入后期試驗、沒能走向臨床，這確實受到當局對臨床試驗監(jiān)管方式的影響，過于繁重的要求或錯誤的強調，減少了可用于許可和臨床決策的證據(jù)的規(guī)模、相關性和質量。

七國集團G7目前正聯(lián)合呼吁修訂《臨床試驗實踐指南》“Good Clinical Practice”，引導各國相關機構重點關注對產(chǎn)生干預效果的可操作信息等重要內容，而不是易于檢查但不太相關的內容，強調原則和目的，而不是過程。良好的隨機臨床試驗原則需要與現(xiàn)在和未來的不同背景保持相關性，并讓方案設計與主導試驗的人能夠部署最適應環(huán)境的方法。

為臨床試驗提供更多的指導意見，以在全球范圍內更好地開展隨機臨床試驗。據(jù)悉，在總部位于英國、旨在保護和改善人類和動物健康的研究提供資金的惠康信托(Wellcome Trust)以及比爾及梅琳達·蓋茨基金會（Bill&Melinda Gates Foundation）的支持下，負責指南修訂的一個跨部門、跨國工作組（Good Clinical Trials Collaborative）已經(jīng)成立并開始工作，他們在2022年提出了“好的臨床試驗”5項基本原則，并在機構官網(wǎng)由工作組負責人Nick Medhurst以署名文章的形式發(fā)布。