預防性腹腔熱灌注化療治療局部進展期胃癌的療效及安全性研究

曹綠洲,賈貴清,黃 灝,蔣曉梅,趙高平

(1.西南醫科大學附屬醫院,四川 瀘州 646000 2. 四川省醫學科學院·四川省人民醫院胃腸外科,四川 成都 610072)

胃癌是全球發病率排名第五的惡性腫瘤[1]。胃癌具有預后差,復發率高,死亡率高的特點。在所有惡性腫瘤中,死亡率僅次于肺癌和結直腸癌,高居第三位[2]。中國新增胃癌病例中80%以上為進展期胃癌(advanced gastric cancer,AGC)[3]。腹膜復發是胃癌所有復發模式中最常見的一種,占比超過一半,也是胃癌患者最主要的死亡原因[4]。易于發生腹膜復發的主要原因為當腫瘤侵及漿膜時,癌細胞可以從原發灶脫離,形成游離癌細胞(free cancer cells, FCC)。預防性腹腔熱灌注化療(prophylatic hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, P-HIPEC)對腫瘤具有熱療[5]、化療[6]、協同作用[7,8]、機械沖洗[9,10]等四重作用機制,可有效殺滅腹腔FCC和微小種植轉移灶。因此,一些學者認為P-HIPEC可有效預防胃癌腹膜復發,進而提高胃癌患者生存期。Hirose[11]、Fujimoto[12]及張桂英等[13]的研究表明,在胃癌根治術后行P-HIPEC可降低胃癌患者術后復發率,提高生存期。不過,當前學界對P-HIPEC治療進展期胃癌的療效尚存在爭議,跟以上研究結果相反,另一部分研究的結果顯示,P-HIPEC不能有效預防進展期胃癌患者術后腹膜復發、提高遠期生存率[14]。本研究回顧性分析四川省人民醫院2018～2019年胃癌患者數據,旨在探討P-HIPEC治療局部進展期胃癌的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集四川省人民醫院2018～2019年胃癌患者的臨床病理資料,納入標準:①病理分期為T3-4NxM0的胃癌患者;②術前未行新輔助治療;③年齡<80歲。排除標準:①患者有嚴重的基礎疾病或器官衰竭;②病理分期為T1～2;③術中發現腹腔有明顯的種植轉移灶或遠處轉移,即分期為M1的患者;④合并有全身其他部位的腫瘤;⑤胃癌術后復發或殘胃癌;⑥單純行腹腔熱灌注化療,未接受胃癌D2根治術或系統靜脈化療;⑦臨床隨訪資料不全的患者。最終符合條件的96例患者納入研究。根據胃癌根治術后是否行P-HIPEC,分成HIPEC組(n=44)和對照組(n=52)。兩組患者在男女比例、年齡、病理類型、病理分期、腫瘤直徑、手術方式、腫瘤部位、高血壓、糖尿病、冠心病等方面比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法兩組患者均由固定手術組醫師行標準胃癌D2根治術。對照組:術后不行P-HIPEC。HIPEC組:手術結束前行開腹或腹腔鏡輔助置管,熱灌注管放置于肝腎隱窩、脾窩及盆腔兩側。根據患者術后恢復情況,在術后48小時之內擇期行腹腔熱灌注化療,一般連續做3次,若患者不能耐受則減少次數。使用的是廣州保瑞BR-TRG-I型體腔熱灌注系統,灌注溫度(43±0.1) ℃,灌注流量400 ml/分鐘,灌注時間為1小時,灌注過程中常規行心電監護。常用的腹腔熱灌注化療藥物方案包括:①洛鉑50 mg/m2+3000 ml滅菌注射用水;②紫杉醇75 mg/m2+3000 ml滅菌注射用水;③氟尿嘧啶1 g+3000 ml滅菌注射用水。兩組患者均在術后四周開始靜脈化療,SOX方案(奧沙利鉑 130 mg/m2靜脈滴注,替吉奧 50～60 mg d1～14),共計6～8個周期。

1.3 觀察指標①基線資料:年齡、性別、高血壓、糖尿病、術前腫瘤標志物水平(包括CEA、CA199、CA125)、手術方式、術后病理資料(包含病理診斷、腫瘤位置、腫瘤大小、pT分期、pN分期、pM分期、組織分化程度);②術后并發癥:并發癥觀察時限為術后30天內。吻合口瘺的診斷根據患者體溫、血象指標、引流液及腹部CT、胃鏡檢查結果來判定。腸梗阻主要根據患者是否有腹痛、腹脹、惡心嘔吐、停止排氣排便等癥狀及腹部平片結果診斷。切口感染依據切口愈合情況、是否滲液流膿判定。肺部感染依靠患者臨床癥狀、血象、肺部聽診是否有啰音以及肺部CT 表現判定。③遠期生存:治療完成后對患者進行電話及門診隨訪,隨訪內容包括患者生存情況,胸片、腹部彩超、腫瘤標志物、胃鏡、腹部CT、PET-CT等輔助檢查。通過隨訪結果判斷患者復發及生存情況。生存結果主要觀察總生存期,總生存期定義為從接受手術至死亡或隨訪截止的時間。胃癌術后復發形式有血源性復發、局部復發以及腹腔復發三種。將癌細胞轉移到淋巴結、肝、肺、骨、腦等器官定義為血源性復發;將吻合口、局部淋巴結、鄰近器官復發定義為局部區域復發;將腹膜、腹腔內其他臟器如結直腸、卵巢復發定義為腹腔復發。

1.4 統計學方法應用R4.1.2和SPSS 25.0統計軟件分析數據。符合正態分布且方差齊的計量資料以均數±標準差表示,比較采用t檢驗;不符合正態分布的計量資料采用Mann—WhitneyU檢驗。計數資料以率或構成比表示,比較采用卡方檢驗或Fisher’s精確概率法。用Kaplan-Meier方法和log-rank檢驗進行生存分析。使用單因素和多因素COX回歸分析篩選出影響胃癌患者預后的獨立危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一年生存率比較HIPEC組有7例患者在手術后一年內死亡,對照組有11例患者在手術后一年內死亡。兩組患者術后一年總生存率比較差異無統計學意義(84.1% vs 84.6%,P=0.958)。Kaplan-Meier生存曲線見圖1。

圖1 兩組患者術后1年OS生存曲線圖

2.2 兩組三年生存率比較HIPEC組有18例患者在手術后三年內死亡,對照組有25例患者在手術后三年內死亡。HIEPC組術后三年生存率為59.1%。對照組術后三年生存率為51.9%,兩組比較差異無統計學意義(P=0.800)。Kaplan-Meier生存曲線如圖2所示。

圖2 兩組患者術后3年OS生存曲線圖

2.3 影響胃癌總生存的危險因素分析單因素COX回歸分析結果顯示,年齡大于60歲、術前血清腫瘤標志物高、手術方式為全胃切除、腫瘤直徑是胃癌患者術后總生存期的危險因素,見表2。多因素COX回歸分析結果顯示,行全胃切除的患者胃癌術后死亡風險高于行遠端胃切除的患者。手術方式是胃癌患者術后總生存期的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表2 胃癌術后總生存期的單因素COX回歸分析

表3 胃癌術后總生存期的多因素COX回歸分析

2.4 兩組術后復發率比較兩組術后1、2、3年復發率比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組術后1、2、3年復發率比較 [n(%)]

2.5 兩組術后并發癥比較兩組術后吻合口瘺、切口感染、腸梗阻、肺部感染等并發癥發生率比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組術后并發癥發生情況比較 [n(%)]

3 討論

在胃癌的治療中,腹腔熱灌注化療通常與腫瘤細胞減滅術聯合,用于治療胃癌種植轉移引起的腹膜癌。針對沒有明顯種植轉移灶的局部進展期胃癌患者,在接受胃癌D2根治術后,再行P-HIPEC的療效及安全性尚存在爭議。本研究進一步討論預防性腹腔熱灌注化療治療局部進展期胃癌的療效及安全性。

目前關于HIPEC安全性的研究大多是研究腫瘤細胞減滅術聯合HIPEC的安全性,尚缺乏關于D2根治術聯合P-HIPEC的安全性研究。早期報道的HIPEC術后并發癥發生率較高[15],但在近期發表的研究中,HIPEC的并發癥發生率已降至較低水平[16]。臺灣學者Hsieh等[17]的研究結果顯示,該中心在2012年之后的HIPEC并發癥發生率明顯低于2012年之前(P<0.01)。本研究結果顯示,P-HIPEC組與對照組比較,并發癥無明顯差異。能夠證明P-HIPEC已經是一項安全、可行的治療手段。綜上,早期由于技術不成熟,儀器設備落后,HIPEC并發癥發生率較高,但隨著經驗的積累,技術的不斷進步,對HIPEC最佳溫度的探索以及設備材料的進步,HIPEC相關并發癥已降至較低的水平,在臨床應用有較好的安全性。

接下來討論P-HIPEC的有效性。有研究結果顯示,胃癌根治術后輔助P-HIPEC并不能有效預防胃癌患者術后復發、提高遠期生存[14],這與本研究的生存分析結果相符。本研究結果表明,接受P-HIPEC的患者術后的三年存活率高于未接受P-HIPEC的患者,但兩組患者的差異無統計學意義(P>0.05)。不過,本研究為單中心回顧性研究,樣本量較小,有待后續延長觀察時間,增加樣本量進一步分析,得出更具說服力的結果。

還有一些研究結果顯示P-HIPEC能夠有效預防進展期胃癌患者術后腹膜復發、提高遠期生存率[11,12,18]。不過,以上研究同樣均為單中心研究,具有樣本少、納入標準不一,隨訪時間不夠長等問題。不同的研究中,灌注時間、次數、溫度、化療用藥的種類和劑量均有差異。并且,大多數研究并沒有說明兩組患者術后是否行靜脈化療,導致了實驗設計不夠嚴謹。綜上,當前學界對預防性腹腔熱灌注化療治療進展期胃癌的療效尚存在爭議,關于P-HIPEC治療進展期胃癌的有效性尚需要多中心、大樣本、標準統一的隨機對照研究結果來進一步指導臨床。目前中國的多個多中心前瞻性隨機對照試驗,如NCT02356276、NCT02396498,正在積極入組,以研究D2根治術聯合P-HIPEC治療局部進展期胃癌的有效性和安全性。歐美的科學家也已意識到P-HIPEC治療對AGC患者的意義,同樣正在積極開展多中心RCT,如NCT01882933、NCT01683864。期待未來這些高級別臨床研究證據能夠為AGC的規范化治療提供指導。