通絡散治療化療后周圍神經損傷及對神經傳導的影響

劉 娜,丁麗佳,孫文博,劉 愛,孟雙雙,孫 謙

(1．河北省衡水市中醫醫院,河北 衡水 053000;2．河北省衡水市第三人民醫院,河北 衡水 053099)

化療是治療惡性腫瘤的一種重要方法,但超過50%腫瘤患者化療后可出現四肢末梢麻木、紅斑腫脹、涼痛等癥狀,嚴重時可出現潰瘍和劇烈疼痛[1]。化療藥物引起的周圍神經損傷是較為常見毒副作用,部分周圍神經損傷是不可逆的,還有部分患者因不能耐受被迫中斷治療,從而影響整個化療周期療效[2]。目前西醫多采用鈣鎂合劑、甲鈷胺、氨磷汀等藥物治療化療后周圍神經損傷,但治療效果欠佳[3]。近年隨著中醫藥治療技術不斷改進,越來越多的中醫治療方案已凸顯出其獨特優勢[4,5]。有報道稱,活血通絡類芪藤通絡方(組方為生黃芪、當歸、雞血藤、忍冬藤、絲瓜絡)可有效促進化療所致周圍神經再生,還可減輕患者局部炎性水腫、提高生活質量[6]。本研究通過自擬通絡散(組方為透骨草、制川烏、老鸛草、淫羊藿、細辛),探究通絡散治療化療后周圍神經損傷患者的臨床效果,為化療后周圍神經損傷防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年10月至2022年10月我院110例化療后周圍神經損傷患者。納入標準: ① 經病理學確診為惡性腫瘤;②化療后周圍神經損傷患者,西醫診斷符合美國國立癌癥研究制定的化療所致周圍神經病變分級[8],0級:無癥狀;Ⅰ級:感覺麻木有針刺感,或腱反射消失,不影響功能;Ⅱ級:感覺缺失或感覺麻木有針刺感,影響功能,但不影響日常生活;Ⅲ級:感覺缺失或感覺麻木有針刺感,影響日常生活;Ⅳ級:長期感覺缺失,影響日常生活。中醫診斷標準:均符合《實用中醫內科學》中化療所致周圍神經損傷[7],屬于虛血瘀證辨證,主癥為肢體麻木、時有疼痛;次癥為畏寒肢冷、神疲乏力。具備主癥2項、次癥1～2項可確診。③預計生存期≥6個月;④Karnofsky功能狀態(karnofsky’s performance status,KPS)≥60分。排除標準:合并糖尿病;妊娠期或哺乳期女性;存在手足皮膚病變或破潰;顱內或骨轉移導致神經壓迫所出現的神經感覺異常;精神、認知功能障礙者;藥物過敏史;自身免疫性疾病;造血、凝血系統障礙者。按照隨機數字表法分為對照組及研究組各55例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。本研究已獲得本院倫理委員會批準同意,并簽訂知情同意書(倫理編號:2022-KY-11)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法化療方案:肺癌:TP方案,靜脈滴注150 mg/m2紫杉醇、30 mg/m2順鉑。結直腸癌:FOLFOX方案,靜脈滴注100 mg/m2奧沙利鉑、400 mg/m2亞葉酸鈣、2400 mg/m2氟尿嘧啶。胃癌:DCF方案,靜脈滴注75 mg/m2多西他賽、20 mg/m2順鉑、500 mg/m25-氟尿嘧啶。乳腺癌、鼻咽癌:GP方案,靜脈滴注1000 mg/m2吉西他濱、20 mg/m2順鉑。以上均治療3周期。對照組給予常規西藥甲鈷胺[衛材(中國)藥業有限公司,國藥準字H20143107,0.5 mg]口服治療,1片/次,3次/天。研究組在對照組用藥基礎上給予自擬通絡散治療,組方包括:透骨草15 g、制川烏15 g、老鸛草15 g、淫羊藿15 g、細辛2 g,以上中藥材冷水浸泡60 min,加水煎煮,餐后30 min服用,300 ml/次,1次/天。兩組持續治療2個月,并叮囑患者注意保暖,避免接觸寒冷物品或食用生冷食物。分別于治療前、治療1個月及2個月后進行隨訪評估。

1.3 觀察指標①周圍神經損傷改善療效評估。參照CTCAE v3.0制定化療所致周圍神經病變分級進行評估[8],臨床治愈:神經損傷分級降至0級;顯效:神經損傷降低2級;有效:神經損傷分級降低1級;無效:未達到以上標準。總有效率(%)=(臨床治愈+顯效+有效)/總例數×100%。②中醫證候積分。參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》進行評估[9],包括肢體麻木、疼痛、畏寒肢冷、神疲乏力,分為無(計0分)、輕度(計2分)、中度(計4分)、重度4(計6分),分值越高說明癥狀越嚴重。評分均由經過專業培訓和經驗豐富的同一位臨床醫師打分。③周圍神經傳導速度。采用Keypoint 9033A07電圖/誘發電位儀(上海企偉實業有限公司)檢測正中神經和腓腸神經運動神經傳導速度(motor nerve conduction velocity,MCV)、感覺神經傳導速度(sensory nerve conduction velocity,SCV)。注意均由經過專業培訓和經驗豐富的同一位醫師檢測。④炎性因子及周圍神經損傷相關因子:采集靜脈血3 ml,以3000 r/min轉速離心10 min,采用放射免疫法檢測血清C反應蛋白(CRP),采用雙抗體夾心檢測血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-8(IL-8)。采用酶聯免疫吸附法檢測纖維凝膠蛋白-3(fibrogel protein-3,Ficolin-3)、網膜素-1、成纖維細胞生長因子21(fibroblast growth factor 21,FGF21)。⑤總神經病變評分(total neuropathy score,TNS)、生存質量評分(KPS)。TNS評分[10]:主要包括癥狀、體征、能力方面、電生理學4個維度,涉及10個條目,總分40分,分數越高說明神經病變情況越嚴重。KPS評分[11]:總分100分,分數越高說明生活質量越好。評分均由經過專業培訓和經驗豐富的同一位臨床醫師打分,在評分前提前告知患者注意事項、評分原則、具體過程等內容。⑥治療期間不良反應情況。

1.4 統計學方法采用軟件SPSS 25.0處理數據。計數資料用例數(%)表示,組間比較采用χ2檢驗;等級資料用Ridit檢驗;正態分布的計量資料以均數±標準差表示,兩組間比較采用t檢驗;多組間比較采用重復測量方差分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較治療2個月后研究組總有效率為85.45%,對照組為69.09%,研究組總有效率較對照組高(χ2=4.193,P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療效果比較 [n(%)]

2.2 兩組中醫證候積分比較兩組治療1、2個月后,肢體麻木、疼痛、畏寒肢冷、神疲乏力評分均低于治療前,各時間比較差異有統計學意義(P<0.05),且研究組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組中醫證候積分比較 (分)

2.3 兩組MCV、SCV比較兩組治療1、2個月后正中神經和腓腸神經MCV、SCV均較治療前升高,各時間比較差異有統計學意義(P<0.05),且研究組高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組MCV、SCV比較 (m/s)

2.4 兩組炎性因子比較兩組治療1、2個月后血清CRP、TNF-α、IL-8水平均較治療前降低,各時間點間比較差異有統計學意義(P<0.05),且研究組低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組炎性因子比較

2.5 兩組周圍神經損傷相關因子比較兩組治療1、2個月后血清Ficolin-3、Omentin-1水平升高,FGF21水平降低,各時間點比較差異有統計學意義(P<0.05),且研究組較對照組明顯(P<0.05)。見表6。

表6 兩組周圍神經損傷相關因子比較 (μg/L)

2.6 兩組TNS與KPS評分比較兩組治療1、2個月后TNS評分低于治療前,KPS評分高于治療前(P>0.05),且研究組較對照組明顯(P<0.05)。見表7。

表7 兩組TNS與KPS評分比較 (分)

#與治療前比較,P<0.05

2.7 兩組不良反應兩組治療期間均無明顯不良反應發生,對照組出現輕微惡心2例,面部潮紅1例,血壓下降1例,研究組出現輕微惡心1例,面部潮紅1例,且兩組不良反應均未經治療自動消失。

3 討論

化療后周圍神經損傷發生機制復雜,研究認為,可能與線粒體功能障礙、氧化應激、神經細胞活化、炎性因子、離子通道改變等有關[12]。目前國內外關于化療后周圍神經損傷的治療方法較多,美國臨床腫瘤學會推薦用度洛西汀治療周圍神經病變,但只能緩解患者疼痛癥狀[13]。國內多采取口服甲鈷胺治療,具有一定治療效果,甲鈷胺是一種內源性維生素輔酶B12,可通過調控甲基轉換促進核酸-蛋白-脂肪代謝,進而促進軸突運輸功能、軸突再生及傳遞,可有效阻礙軸突變性,及時修復損傷的神經組織[14]。

中醫并無“周圍神經損傷”一詞,現代臨床醫師根據其臨床表現,將其歸為“痹證”、“藥毒”、“絡病”等范疇,病機與“寒凝絡阻,氣虛血瘀”有關。徐振曄教授認為,化療藥物屬邪毒之品,化療后可傷脾胃,久用耗傷氣血,氣血生化不足,難以濡養四肢末梢;氣虛不能帥血行周身,而氣虛血瘀不能溫養四末,加余毒滯留肢體四末,五臟功能失衡,陽氣難以運至末梢,含凝血脈,故出現疼痛、手足麻木、畏寒怕冷等[15]。腫瘤患者素本體虛,化療藥物傷正氣,陰陽氣血虧損嚴重,陽氣損傷可致溫煦不足,陰虛則不能充盈血脈,氣血運行不暢致血瘀,氣血不通,不通則痛,故當以活血通絡立法[16]。本研究所用自擬通絡散由透骨草、制川烏、老鸛草、淫羊藿、細辛組成,透骨草具有舒筋活血、祛風除濕、散瘀止痛之效,制川烏具有祛風除濕、溫經止痛之效,老鸛草具有祛風濕、通經絡之效,淫羊藿具有祛風除濕之效,細辛具有散寒祛風、止痛通竅之效,諸藥合用可溫經通絡、散寒除痹、止痛。本研究發現,治療后2個月研究組可有效提高患者周圍神經損傷分級情況,改善中醫證候積分,這與魯葉云等[17]研究相似,提示通絡散可減輕化療所致周圍神經損傷,改善臨床癥狀。分析原因:甲鈷胺口服后可在3 h達到峰值,有效抑制軸突變性,可修復損傷的神經組織[18];結合自擬通絡散治療,可溫經通絡、散寒除痹、止痛,進一步改善患者肢體麻木、疼痛、畏寒肢冷、神疲乏力癥狀。

肌電圖是臨床評估周圍神經損傷的一種無創檢查手段,神經傳導速度可反映化療所致周圍神經損傷情況,長時間化療后可損傷患者周圍神經纖維,引起局部微循環障礙,導致髓鞘變性,進一步引起感覺、運動神經傳導速度降低,進而影響患者肢體障礙[19,20]。本研究發現,治療1、2個月后研究組正中神經和腓腸神經MCV、SCV較對照組高,提示通絡散可改善患者周圍神經傳導功能,傳導速度越快表明周圍神經功能損傷程度越輕。

有研究發現,炎性因子與化療后周圍神經損傷密切相關,持續炎性反應可促進髓鞘蛋白糖基化,也可促進炎性細胞聚集進而刺激神經膠質細胞活化,加重疾病發展[21]。CRP、TNF-α、IL-8是反映微炎性狀態常用因子,在惡性腫瘤、免疫系統穩態中扮演重要角色[22]。Ficolin-3是一種天然免疫系統防御因子,在非特異性免疫中起著重要作用,通過與病原微生物受體結合激活補體系統,從而有效保護機體免受損害[23];Omentin-1與脂質代謝、炎性反應、舒張血管、周圍神經損傷等密切相關[24]。有研究發現,在周圍神經損傷患者中Ficolin-3、Omentin-1低表達,且與患者MCV、SCV密切相關,提示Ficolin-3、Omentin-1可能參與周圍神經損傷發展[25,26]。FGF21是新發現一種代謝調節因子,在肝臟、骨骼和脂肪等組織內廣泛表達,有研究發現,FGF21可促進周圍神經髓鞘再生,也可通過血腦屏障進入中樞神經細胞進而促進神經毒性小鼠再髓鞘化[27,28]。相關研究發現,FGF21在周圍神經損傷患者血清內高表達,可通過調節炎性反應、氧化應激等途徑參與周圍神經損傷發生[29]。本研究中,研究組治療1、2個月后炎性因子CRP、TNF-α、IL-8、FGF21、Ficolin-3、Omentin-1、TNS評分及KPS評分改變幅度大于對照組,可能是因為通絡散方中透骨草、制川烏、老鸛草、淫羊藿、細辛含有黃酮類、多糖類、生物堿等多種化學成分,具有抗炎、抗氧化、調節免疫系統、保護神經細胞等作用,通過改善機體炎性反應、周圍神經損傷相關因子表達,從而減輕周圍神經損傷、提高患者生活質量,且無明顯不良反應。

綜上所述,通絡散可改善患者神經傳導速度、周圍神經病變程度,降低炎性反應、周圍神經損傷相關因子表達了,進而有效減輕患者臨床癥狀、提高生活質量。但本研究也存在不足之處,未集中對一類腫瘤患者進行研究,下一步可通過針對一類腫瘤進行探究,并驗證其臨床療效。