帕瑞昔布鈉降低老年髖關節置換術患者術后譫妄機制探討

高新躍,王金伙,郭建榮

(1.上海市浦東新區浦南醫院麻醉科,上海 200125;2.上海市浦東新區公利醫院麻醉科,上海 200125)

術后譫妄(postoperative delirium,POD)是圍術期神經功能障礙的一種,表現為急性發作的認知功能減退、注意力不集中、思維混亂和意識水平改變[1,2]。大數據研究發現抑制中樞神經炎癥反應,有利于改善術后認知功能減退,降低POD發生[3,4]。多項研究證明,血紅素加氧酶-1(HO-1)通過調節神經炎癥反應和氧化應激反應,抑制中樞神經炎癥反應,發揮內源性保護作用[5]。帕瑞昔布鈉是特異性環氧化酶(COX)-2抑制劑,具有抑制炎癥反應和鎮痛效果。多項臨床研究和動物實驗證明帕瑞昔布鈉明顯改善認知功能損傷和中樞神經炎癥反應[6]。我們預實驗發現帕瑞昔布鈉促進HO-1表達,是否與降低POD有關。在系統回顧中,行擇期骨科手術的老年患者POD發生率為4.5%～41.2%(累計8.2%),脊柱手術POD發生率5.7%～40.4%(累計13.0%)、髖部骨折手術POD發生率為6.5%～55.9%(累計16.9%)[7]。因此,本研究選擇POD發生率相對較高的髖關節置換術患者為研究對象,設想帕瑞昔布鈉降低POD的機制與HO-1有關。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2021年1～12月在我院行擇期全髖關節置換術患者80例。納入標準:①年齡≥65歲;②ASA Ⅰ～Ⅱ級;③BMI19～28 kg/m2。排除標準:①伴有神經系統或精神病史或長期酗酒史者;②根據文獻報道,術前簡易智能狀態量表評分(MMSE)<23分者[8];③磺胺類藥物或其他NSAIDs過敏史或其他副作用者;④無法完成術前認知功能測試的患者;⑤無其他不良嗜好和藥物濫用史。按照隨機數字表法分為帕瑞昔布鈉組(P組)和對照組(C組)各40例。兩組患者性別、年齡、體質量、手術時長、補液量、尿量、合并疾病以及術前MMSE量表評分比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。本研究經醫學倫理委員會批準,患者及家屬簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法本研究由同一組骨科醫生實施髖關節置換術,所有患者均實施回收式自體輸血技術。所有患者入室后均行有創動靜脈穿刺置管術,用于血流動力學監測和輸液。麻醉誘導采用靜注咪唑唑侖0.1 mg/kg,靜注丙泊酚1～2 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、順式阿曲庫銨0.2 mg/kg。麻醉維持術中丙泊酚3～6 mg/kg·h、瑞芬太尼0.1～0.2μg·/kg·min和順式苯磺酸阿曲庫銨2～3 μg/kg·min靜脈泵注,維持BIS值在45～60之間。麻醉前30 min和手術結束,P組分別經外周靜脈注射帕瑞昔布鈉(商品名:特耐,生產廠家:輝瑞制藥有限公司,批號:EC0910),C組則注射2 ml生理鹽水。本研究由同一組骨科醫生實施髖關節置換術,所有患者均實施回收式自體輸血技術。術后使用統一配方的鎮痛泵,即舒芬太尼100 μg+地佐辛20 mg+帕洛諾司瓊0.25 mg+生理鹽水共計100 ml,2 ml/h,單次追加0.5 ml,間隔20 min。

1.3 觀察指標①液體出入量等一般數據;②譫妄評估:分別于術前1 d(T1)、術后1 d(T2)、術后3 d(T3)、術后5 d(T4)等時間點由同一名受過培訓的麻醉醫生對患者采用意識模糊評估法中文修訂版量表(CAM-CR)評估,分別于T1、T2、T3、T4進行CAM-CR評分,超過22分認為發生POD[8]。③分子生物學指標:分別于T1、T2和T3采集中心靜脈血3 ml,ELISA法檢測炎癥因子(IL-6、HO-1)、神經損傷相關蛋白腦源性神經營養因子(BDNF)、S-100β蛋白、神經元特異性烯醇化酶(NSE)。

1.4 統計學方法所有數據采用SPSS 26.0統計軟件進行分析。計量資料以均數±標準差表示,比較用t檢驗或方差分析;計數資料以百分比表示,比較采用卡方檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組POD發生情況比較與C組比較,P組POD發生率明顯降低,差異有統計學意義(χ2=4.021,P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者POD發生率比較

2.2 兩組患者不同時間點炎癥因子比較與T1比較,兩組T2、T3的IL-6、HO-1明顯升高;與C組T2、T3比較,P組IL-6明顯降低;與C組T2比較,P組HO-1明顯升高,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者不同時間點炎癥因子比較

2.3 兩組患者不同時間點神經損傷相關因子比較與T1比較,兩組T2、T3的S-100β、NSE明顯升高,而BDNF明顯降低(P<0.05)。與C組T2、T3比較,P組S-100β、NSE明顯降低,而BDNF明顯升高,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者不同時間點神經損傷相關因子含量比較 (ng/ml)

3 討論

POD是老年手術患者常見的威脅生命安全的并發癥之一,常常在術后3天內發生,最近研究統計髖關節置換手術患者POD發生率較高,帶來較高的死亡率和并發癥,增加患者住院天數和醫療支出[8～10]。已有研究證實神經炎癥和氧化應激可以誘導POD發生,疼痛也是POD的誘發因素[11]。帕瑞昔布鈉擁有很好的抗炎鎮痛抗氧化的作用,但是對POD的防治作用是否良好,具體機制如何,臨床上少有報道,本研究發現帕瑞昔布鈉降低老年髖關節置換術患者POD發生,具有一定的研究新意。

研究表明,神經元損害和中樞神經炎癥反應是POD重要的發病機制之一[12]。麻醉手術創傷后,炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α大量釋放,進入中樞神經系統,激活中樞小膠質細胞,致使中樞神經發生炎癥瀑布反應[13]。IL-6廣泛參與細胞增殖、分化和凋亡等細胞生理活動,是參與炎癥反應的最重要細胞因子之一[14]。本研究采用IL-6代表炎癥反應程度,結果發現兩組IL-6在術后明顯增加并持續到術后3 d,但呈下降趨勢;說明帕瑞昔布鈉明顯抑制IL-6的表達,有利于降低炎癥因子釋放。

研究認為調節神經小膠質細胞活化降低內源性炎癥因子表達水平,對于預防和治療中樞神經炎癥反應有著重要意義,有利于抑制POD發生[15]。動物實驗發現,作為內源性細胞保護的HO-1,通過調節炎癥反應和氧化應激反應,抑制中樞神經炎癥反應,對降低認知功能障礙和神經系統退行性病變有重要作用[16]。

本研究發現,P組HO-1在術后1 d表達明顯增高,同時IL-6明顯降低。結果說明帕瑞西布鈉應用后,促炎因子釋放減少,抗炎因子釋放增加,有利于降低炎癥反應的發生。

S-100β是是目前比較公認的急性腦損傷指標,在腦血管意外、腦外傷等情況下升高。許多研究文獻發現血清中S-100β升高的患者,POD發生率顯著升高,并證明術后1 d的S-100β濃度是預測POD發生的獨立危險因素,提示在術后早期檢測S-100β可能有助于早期識別POD的高危患者[19]。NSE主要在神經元細胞表達,是反映神經元損傷的特異性標志,其活性的改變同神經損傷所致的許多神經性疾病關系密切,在血漿中的濃度高低可以提示腦損害的嚴重程度[19]。BDNF主要在中樞神經系統表達,其中在海馬和皮質內表達最高,主要影響神經可塑性和神經傳導,在學習、記憶和認知上起著關鍵的作用。對維持海馬體神經可塑性和大腦記憶方面有重要作用[20]。若患者BDNF水平降低,可能會增加POD的發生率。因此,S-100β、NSE和BDNF常用于評價POD相關性較強的標志物,本研究發現所有患者術后3 d內的S-100β和NSE一直處于增加狀態,可能成為POD發生的高危因素。與C組比較,P組的S-100β、NSE明顯降低而BDNF明顯增加,說明帕瑞昔布鈉可以降低誘導POD發生的高危因素、增加保護因素。

綜上所述,帕瑞昔布鈉降低老年髖關節置換術患者POD發生率,與抑制炎癥因子、促進抗炎因子釋放有關,同時降低S-100β和NSE、促進BDNF表達,因此具有保護作用。但本研究通過檢測外周炎癥因子代替中樞炎癥因子變化,不足以說明HO-1降低POD的機制與抑制中樞神經炎癥反應有關,需進一步深入研究。