丁苯酞聯(lián)合尼麥角林治療血管性癡呆療效及對患者血清神經(jīng)視錐蛋白樣蛋白1、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平的影響

袁 丹,徐思雨,甄偉蘭,王 瑩,許 莉

(1.北京航天總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,北京100076;2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院心內(nèi)科,北京 100053)

血管性認(rèn)知障礙(Vascular cognitive impairment,VCI)由腦血管病變及其危險因素引起,包括從輕度到重度認(rèn)知功能損害。其中,輕度和中度VCI統(tǒng)稱為非癡呆型,而重度VCI被稱為血管性癡呆(Vascular dementia,VaD),嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量[1-2]。目前,VaD尚無統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn),但根據(jù)疾病特點(diǎn)正確聯(lián)合用藥可明顯改善治療效果。丁苯酞由我國自主研發(fā),可介導(dǎo)腦損傷進(jìn)程中的多個病理環(huán)節(jié),使腦局部血流量恢復(fù)正常,保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受損害,已逐漸應(yīng)用于VCI的治療,取得了一定效果[3-4]。尼麥角林是一種改善腦代謝的臨床常用藥,通過影響腦內(nèi)代謝激活、保護(hù)和修復(fù)腦細(xì)胞,從而治療腦損傷,促進(jìn)患者認(rèn)知功能恢復(fù)[5]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是神經(jīng)生長因子家族的一員,廣泛表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)中,與神經(jīng)發(fā)育、學(xué)習(xí)、記憶及情緒變化等密切相關(guān)[6]。神經(jīng)視錐蛋白樣蛋白1 (Visinin-like protein 1,VILIP-1) 在阿爾茨海默病中的研究[7]相對較多,在VaD中的研究較少。因此,本研究探討丁苯酞聯(lián)合尼麥角林治療對VaD患者血清VILIP-1、BDNF水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2021年7月至2022年11月間本院收治的72例VaD患者,隨機(jī)分為對照組(尼麥角林治療)和觀察組(丁苯酞+尼麥角林治療),各36例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),見表1 。病例納入標(biāo)準(zhǔn):滿足VCI[8]診斷標(biāo)準(zhǔn);蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評分<10分;無意識障礙,病情穩(wěn)定;簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分≤9分;簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):腦外傷等其他疾病原因引起的血管性癡呆;重要臟器功能障礙;合并血液系統(tǒng)疾病及其他器官器質(zhì)性病變。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法:所有患者入院后行抗血小板、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)血壓和血脂等常規(guī)治療。對照組給予尼麥角林片(國藥準(zhǔn)字H20113418,規(guī)格:10 mg/片)口服,每次2片,每日3次。觀察組給予尼麥角林+丁苯酞軟膠囊(國藥準(zhǔn)字H20050299,規(guī)格:0.1 g/粒)治療,每次2粒,每日3次。兩組均治療2個月。

1.2.2 血清生化指標(biāo)檢測:采集患者治療前后外周靜脈血5 ml,以3000 r/min離心15 min,收集上層血清并于-80 ℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測血清VILIP-1、BDNF水平(試劑盒批號:EH1618、EH0043,武漢菲恩生物科技有限公司)。采用全自動生化分析儀(德國西門子公司,Advia 2400型)檢測全血黏度高切和低切、血漿黏度及纖維蛋白原水平。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效[9]:顯效為治療后MMSE評分增加≥5分,臨床癥狀明顯改善,生活自理能力提升;有效為治療后MMSE評分增加2～4分,臨床癥狀改善,生活自理能力改善;無效為MMSE 評分增加<1分。總有效=顯效+有效。

1.3.2 認(rèn)知功能:采用MoCA量表、MMSE量表進(jìn)行評估。MoCA量表包括注意力、語言、定向力和記憶等,共8個維度,總分0～30分,<26分為認(rèn)知功能障礙,其中輕度認(rèn)知功能障礙≥21分,中度認(rèn)知功能障礙11～20分,重度認(rèn)知功能障礙≤10分。MMSE量表包括意識水平、時間與空間定向、記憶力和學(xué)習(xí)力等,共7個方面,總分0～30分,其中輕度認(rèn)知功能障礙≥21分,中度認(rèn)知功能障礙10～20分,重度認(rèn)知功能障礙≤9分,分?jǐn)?shù)越高則認(rèn)知功能越好。

1.3.3 生活質(zhì)量:采用日常生活能力量表(ADL)評估,包括吃飯、穿衣、步行等14項(xiàng),總分0～100分,得分越低則日常生活質(zhì)量越好。

1.3.4 血清學(xué)和血液流變學(xué)指標(biāo):統(tǒng)計患者治療前后血清VILIP-1、BDNF水平,以及全血黏度高切和低切、血漿黏度及纖維蛋白原水平。

1.3.5 不良反應(yīng):統(tǒng)計兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表2。對照組治療總有效率低于觀察組(χ2=4.600,P=0.032)。

表2 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后認(rèn)知功能和生活質(zhì)量評分比較 見表3。兩組患者認(rèn)知功能和生活質(zhì)量評分在治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。相較于對照組,觀察組治療后MMSE評分、MoCA評分升高,ADL評分降低(均P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后認(rèn)知功能和生活質(zhì)量評分比較(分)

2.3 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較 見表4。兩組患者血清學(xué)指標(biāo)在治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。相較于對照組,觀察組治療后VILIP-1水平降低,BDNF水平增加(均P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較

2.4 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 見表5。兩組治療前血液流變學(xué)指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。相較于對照組,觀察組治療后全血黏度高切和低切、血漿黏度及纖維蛋白原水平顯著下降(均P<0.05)。

表5 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表6。不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、胃腸道反應(yīng)、頭暈、失眠,均在停藥后緩解。觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.127,P=0.722)。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討 論

VaD是由腦血管病變導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙綜合征,臨床表現(xiàn)為表情淡漠、呆滯、記憶力衰退或人格行為改變等[10]。近年來,諸多研究分析了VaD發(fā)病機(jī)制,發(fā)現(xiàn)腦血管病變使腦組織灌流量降低造成腦組織結(jié)構(gòu)受損,出現(xiàn)腦代謝率下降、興奮性氨基酸毒性氧化應(yīng)激等,導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[11-12]。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療總有效率為91.67%,對照組為72.22%,觀察組顯著高于對照組,表明丁苯酞聯(lián)合尼麥角林治療VaD患者效果更為顯著。既往研究[13]證實(shí),丁苯酞能夠恢復(fù)腦部缺血區(qū)域微循環(huán)和腦損傷域神經(jīng)細(xì)胞功能,包括介導(dǎo)花生四烯酸的代謝、增加機(jī)體抗氧化酶的活性、影響膽堿能神經(jīng)的興奮性等。而尼麥角林屬半合成麥角堿衍生物,通過加強(qiáng)腦細(xì)胞能量代謝及神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺轉(zhuǎn)化,使神經(jīng)傳導(dǎo)增強(qiáng),腦部蛋白質(zhì)生物合成加快,從而改善腦功能[14]。MMSE、MoCA評分是臨床常用的簡便易行且較為可靠的認(rèn)知功能檢查方法,而ADL評分則用于評估患者生活能力水平,均有良好的信度和效度。本研究中,與對照組比較,觀察組治療后認(rèn)知功能(MMSE、MoCA評分)升高,生后質(zhì)量(ADL)評分降低,提示丁苯酞聯(lián)合尼麥角林可改善VaD患者的認(rèn)知功能,提高日常生活能力。陳康亮等[15]和王樹峰等[16]研究發(fā)現(xiàn),丁苯酞和尼麥角林在改善VaD患者意識水平與執(zhí)行能力、注意力、語言、學(xué)習(xí)力等方面具有優(yōu)越性。

本研究中,與對照組比較,觀察組治療后VILIP-1水平降低,BDNF水平升高,而且觀察組全血黏度高切和低切、血漿黏度、纖維蛋白原水平均降低。其原因可能為尼麥角林有效改善了腦部血流血液循環(huán),使腦組織逐步恢復(fù)供血和供氧,促進(jìn)了腦組織分泌BDNF,而BDNF可與其受體酪氨酸激酶受體B相結(jié)合,經(jīng)由不同的方式(如抗氧化、抗凋亡、自噬等)參與腦神經(jīng)元修復(fù)[17-18]。同時,BDNF還能使腦內(nèi)成體神經(jīng)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞,而星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子,對神經(jīng)元的分化、存活、生長和功能維持起營養(yǎng)作用[19]。丁苯酞在改善腦血液循環(huán)、抗血栓、抗凝、促神經(jīng)修復(fù)等協(xié)同作用下,使缺血半暗帶區(qū)神經(jīng)組織恢復(fù),神經(jīng)元受到刺激減少,腦內(nèi)相關(guān)細(xì)胞因子分布趨于平衡,VILIP-1水平隨之降低[20]。汪東良等[21]和李長琴等[22]研究發(fā)現(xiàn),VILIP-1參與了腦卒中患者神經(jīng)功能損傷的過程,對卒中后VaD均有較高的預(yù)測價值。本研究結(jié)果還顯示,兩組均出現(xiàn)不良反應(yīng),包括頭暈、失眠、惡心嘔吐、胃腸道反應(yīng),均在停藥后緩解,但兩組總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述,丁苯酞聯(lián)合尼麥角林治療VaD療效滿意,能夠改善患者認(rèn)知功能,提高BDNF水平,下調(diào)VILIP-1水平,且安全性較高。