糖脂代謝與胰腺癌患者預后相關性分析

周聰雅,金 龍,張 蘇,張高飛,武 卓

(1.陜西省人民醫院放療科,陜西 西安 710068;2.四川大學華西醫院腹部腫瘤科,四川 成都 610041;3.陜西省人民醫院醫學裝備部,陜西 西安 710068)

胰腺癌(Pancreatic cancer,PC)是惡性致死性腫瘤之一,發病率和病死率逐年遞增,2022年全球癌癥數據顯示其病死率居全球第四位,且預計到2030年將成為癌癥死亡的第二大原因,嚴重威脅人類的生命健康[1-2]。研究[3]發現,PC發病與吸煙、飲酒、高脂高蛋白飲食、咖啡攝入過量以及基因因素有關。PC具有發病率高、病情進展迅速、病死率高以及預后不良等特點[4]。但目前仍缺乏有效評估PC預后的指標,因此探索PC預后影響因素對于評估PC患者預后具有重要意義。

既往文獻[5-7]報道,PC的危險因素包括年齡、身高、體重指數(BMI)、吸煙、遺傳、2型糖尿病、高脂血癥和高膽固醇血癥。肥胖癥不僅參與改變抗癌藥物的藥代動力學和藥效學,還調節腫瘤微環境,因此在PC確診時診斷肥胖的患者預后更差[8-9]。研究[10]發現,低總膽固醇(TC)水平使得PC發病風險增加。然而,部分研究[11-12]發現TC與PC無關。2型糖尿病是胰腺導管腺癌(PDAC)發病的危險因素,而PDAC也會導致2型糖尿病[13]。研究[14-16]提出,PC與新發的糖尿病相關。目前沒有臨床數據研究和生物信息學分析2型糖尿病或空腹血糖(FBG)水平與PC患者預后的關系,鑒于既往研究中TC與PC預后間的矛盾結果,分析脂質譜[包括甘油三酯(TG)、TC、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)]及2型糖尿病與PC患者預后的關系是十分必要的。本研究收集PC患者的臨床資料信息并進行術后隨訪,分析FBG水平及脂質譜與PC患者預后的關系,現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2010年1月至2019年2月陜西省人民醫院和華西醫院收治的PC患者482例為研究對象。病例納入標準:病理學診斷為PC;接受PC根治術。排除標準:術前接受放射治療、化療以及免疫治療等新輔助治療者;姑息性手術患者;伴有嚴重內科疾病者。本研究經陜西省人民醫院倫理委員會批準,患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料:收集性別、年齡、身高、體重、診斷日期、手術日期、TNM分期(Ⅰ-Ⅲ期)、病理分級(高、中、低分化)、是否診斷2型糖尿病(FBG>7 mmol/L或者在確診PC時患有2型糖尿病為結合型糖尿病陽性,FBG≤7 mmol/L且在確診PC時未確診2型糖尿病為結合型糖尿病陰性),計算BMI。

1.2.2 生化檢測:采集患者術前空腹靜脈血,檢測血清糖類抗原19-9(CA199)、癌胚抗原(CEA)、TG、TC、HDL、LDL、FBG。

1.2.3 術后隨訪:隨訪日期截止到2019年8月,記錄患者生存時間。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0和Graph Pad Prism 6.0統計學軟件分析數據。采用單因素Cox回歸分析臨床資料特征、BMI、脂質譜、FBG與PC患者預后的關系;采用Kaplan-Meier曲線分析BMI、脂質譜及FBG與PC患者預后的關系;P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者臨床資料特征 482例PC患者中,男性294例,女性188例;>61歲244例,≤61歲238例;TNM分期中,Ⅰ期22例,Ⅱ期448例,Ⅲ期12例;病理分級中,高分化6例,中分化178例,低分化284例,缺失14例;確診2型糖尿病79例,未確診2型糖尿病403例;BMI>24 kg/m2者86例,≤24 kg/m2者242例,缺失154例。

2.2 患者生化指標檢測結果 482例PC患者中,TG>1.7 mg/dl者199例,≤1.7 mg/dl者283例;TC>5.2 mmol/L者158例,≤5.2 mmol/L者324例;HDL>1.42 mmol/L者69例,≤1.42 mmol/L者413例;LDL>3.12 mmol/L者95例,≤3.12 mmol/L者387例;FBG>7 mmol/L者150例,≤7 mmol/L者332例;CA199>37 U/ml者369例,≤37 U/ml者108例,缺失5例。

2.3 PC患者預后影響因素Cox回歸分析 見表1。單因素Cox回歸分析發現,TNM分期Ⅱ期、病理分級低分化、血清CA199水平和FBG水平與PC患者預后相關(均P<0.05)。

表1 PC患者預后影響因素Cox回歸分析

2.4 糖脂代謝對PC患者預后的影響 見圖1。Kaplan-Meier曲線分析FBG、脂質譜、BMI與PC患者預后的關系,結果表明:482例PC患者的中位生存時間為14.5個月,高水平FBG的PC患者中位生存時間為16個月,低水平FBG的PC患者中位生存時間為20個月,高水平FBG的PC患者較低水平FBG的PC患者預后差(P=0.015);結合型糖尿病陽性患者中位生存時間為19個月,結合型糖尿病陰性患者中位生存時間為16個月,前者較后者預后更差(P=0.046);脂質譜和BMI與PC患者預后無明顯相關性(P>0.05)。

3 討 論

PC目前的治療手段包括手術、放化療、免疫治療、靶向治療及中醫療法[17-18]。即使手術切除后,患者的總生存時間仍不理想。越來越多的研究集中于對PC預后因素的探索,但沒有很大進展。研究[19-20]發現,肥胖和2型糖尿病是PC預后的不良因素。新發2型糖尿病是PC患者預后的不良因素,但是肥胖與PC預后的關系仍不清楚[21]。研究[22]發現,相較于非肥胖PC患者來說,肥胖的PC患者預后更差。但也有研究[23]發現,肥胖與PC患者預后無關。代謝重編作為腫瘤特征之一,普遍存在于多種腫瘤中,涉及糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝等代謝途徑[24]。PC細胞為了適應缺氧的不良環境,通過改變自身代謝方式(如葡萄糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝等)以更好地增殖[25]。脂質代謝和致癌之間的相互調節促進腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移等惡性生物學行為。目前研究[26]集中于開發針對脂代謝如靶向膽固醇合成等抗癌藥物,在多項臨床試驗中進行測試。90%的PC存在KRAS突變,研究[27]發現KRAS突變使得PC細胞在氧充足條件下仍提高糖酵解水平進而促進其增殖。高TG通過促進PC細胞供養等促進PC的發生與發展[28]。除此之外,研究者們構建了代謝重編相關基因(MET、ENO3和CD36)模型,并且驗證了其在PC患者預后預測中具有重要作用[29]。

本研究探索了脂質譜是否與PC患者預后相關,結果表明:脂質譜均與PC患者預后無關;肥胖的PC患者和非肥胖的PC患者預后比較差異沒有統計學意義;FBG水平高的PC患者預后更差。當把FBG和2型糖尿病結合起來作為結合型時,發現結合型陽性的PC患者預后更差,可能原因是一些患者在確診PC時并不清楚他們患有2型糖尿病,也可能一些已確診2型糖尿病的PC患者通過飲食、藥物等控制空腹血糖水平在正常范圍內。

有研究發現,肥胖預示PC患者預后更差,而本研究發現肥胖與PC患者預后無明顯相關性,可能原因是只有86例患者在診斷PC時確診肥胖,而154例患者關于BMI的信息是缺失的。另外,只有79例PC患者確診時明確患有2型糖尿病,大部分患者沒有進行規律的2型糖尿病治療。研究[30]發現,LDL與PC患者不良預后呈正相關,本研究發現LDL與PC患者預后無明顯相關性,可能原因是沒有收集關于血脂異常的PC患者是否使用降脂藥物治療。

綜上所述,術前高水平FBG與PC患者不良預后相關,而脂質譜與PC患者預后無明顯相關性。本研究為PC患者預后因素的探索提供了新思路。