不同病情嚴(yán)重程度急性肺栓塞患者血清和肽素、白細(xì)胞介素-38、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)/高密度脂蛋白膽固醇、D-二聚體/纖維蛋白原變化及預(yù)后影響因素分析

趙賀紅,李 群

(西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院 成都市第三人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,四川 成都 610031)

急性肺栓塞(Acute pulmonary embolism,APE)指內(nèi)源性或外源性栓子栓塞肺動(dòng)脈或其分支,致血流供應(yīng)突然中斷,從而引起肺循環(huán)障礙的臨床綜合佂。APE發(fā)病急驟,進(jìn)展迅速,臨床病死率高達(dá)30%左右。報(bào)道[1]顯示,APE已成為繼腦卒中、冠心病后第三大致死性血管疾病,發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。APE患者可表現(xiàn)為呼吸困難、胸痛、咯血等,但部分患者無(wú)明顯臨床癥狀,個(gè)體差異較大,缺乏特異性臨床癥狀,故易誤診、漏診。不同病情嚴(yán)重程度APE患者的治療方式和預(yù)后各不相同[2]。因此,探討APE患者相關(guān)血清標(biāo)志物變化及預(yù)后影響因素對(duì)疾病的評(píng)估和治療具有重要意義。

和肽素是血管加壓素前體,有助于判別APE的嚴(yán)重程度。近年來(lái),和肽素已成為多種常見(jiàn)危重疾病的生物學(xué)標(biāo)志物[3]。白細(xì)胞介素-38(Interleukin-38,IL-38)是一種新發(fā)現(xiàn)的炎癥因子,主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,能夠抑制炎癥反應(yīng),減輕多種炎癥相關(guān)疾病癥狀,在炎癥性疾病、自身免疫性疾病和腫瘤等領(lǐng)域中得到應(yīng)用[4]。單核細(xì)胞計(jì)數(shù)/高密度脂蛋白膽固醇(Monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ratio,MHR)是評(píng)估心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo),能夠全面反映炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài),已被廣泛應(yīng)用于心血管疾病、代謝類(lèi)疾病和肝臟疾病等領(lǐng)域,可作為心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的有效指標(biāo)[5]。D-二聚體/纖維蛋白原(D-dimer to fibrinogen ratio,DFR)是評(píng)估血栓病變風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo),能夠有效篩選出可能存在的血栓風(fēng)險(xiǎn)[6]。研究[7]發(fā)現(xiàn),和肽素、IL-38、MHR以及DFR的變化與APE的發(fā)生和發(fā)展有一定關(guān)聯(lián),且對(duì)APE患者預(yù)后預(yù)測(cè)具有一定的價(jià)值。目前,關(guān)于上述指標(biāo)聯(lián)合監(jiān)測(cè)APE病情變化及其預(yù)后影響因素的報(bào)道較少。因此,本研究探討和肽素、IL-38、MHR、DFR指標(biāo)在APE患者不同病情嚴(yán)重程度中的變化,分析APE患者預(yù)后的影響因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2021年9月至2022年9月我院收治的APE患者80例,參考《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》[8]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),依據(jù)不同病情嚴(yán)重程度分為低危組(35例)、中危組(28例)和高危組(17例)。低危組男性21例,女性14例;年齡38～72歲,平均(62.09±5.10)歲。中危組男性17例,女性11例;年齡36～73歲,平均(63.14±5.15)歲。高危組男性10例,女性7例;年齡37～75歲,平均(63.56±5.21)歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn):符合《急性肺栓塞診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2015)》[9]關(guān)于APE診斷標(biāo)準(zhǔn);發(fā)病時(shí)間<2周;年齡>18歲;臨床資料完整,隨訪(fǎng)依從性好;簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):妊娠期、哺乳期女性;其他肺部疾病或其他疾病所致的急性呼吸困難和胸痛;患有血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病;既往診斷肺栓塞但未出現(xiàn)新發(fā)肺栓塞者。另選取同期體檢健康者50例為對(duì)照組,其中男性30例,女性20例;年齡35～70歲,平均(63.18±5.18)歲。四組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集:包括性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、冠心病病史等一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[白細(xì)胞(WBC)、紅細(xì)胞(RBC)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、B型腦鈉肽(BNP)、肌鈣蛋白 T(cTnT)]。

1.2.2 血清和肽素、IL-38、MHR、DFR水平檢測(cè):采集入選對(duì)象清晨空腹靜脈血5 ml,3500 r/min離心15 min,取上層血清保存在-20 ℃冰箱中備用。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清和肽素、IL-38水平,試劑盒(貨號(hào):SP29081)購(gòu)自武漢賽培生物科技有限公司,操作過(guò)程嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明執(zhí)行。采用AU5800血常規(guī)儀檢測(cè)單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C),計(jì)算MHR(MHR=單核細(xì)胞計(jì)數(shù)/HDL-C)。采用免疫比濁法檢測(cè)D-二聚體水平,采用凝固法檢測(cè)纖維蛋白原水平,計(jì)算DFR(DFR=D-二聚體/纖維蛋白原)。

1.2.3 隨訪(fǎng):記錄患者從入院至出院后6個(gè)月預(yù)后情況。根據(jù)預(yù)后情況將APE患者分為生存組(66例)和病死組(14例)。

2 結(jié) 果

2.1 四組血清和肽素、IL-38、MHR、DFR水平比較 見(jiàn)表1。與對(duì)照組比較,低、中、高危組和肽素、MHR、DFR水平升高,IL-38水平降低(均P<0.05)。中、高危組和肽素、MHR、DFR水平高于低危組,且高危組高于中危組(均P<0.05)。中、高危組IL-38水平低于低危組,且高危組低于中危組(均P<0.05)。

表1 四組血清和肽素、IL-38、MHR、DFR水平比較

2.2 血清和肽素、IL-38、MHR、DFR水平與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性 肯德?tīng)栔认嚓P(guān)分析結(jié)果顯示,和肽素與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(r=0.230,P=0.009),IL-38、MHR、DFR水平與病情嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)(均P>0.05)。

2.3 APE患者預(yù)后影響因素單因素分析 見(jiàn)表2。病情嚴(yán)重程度、BNP、cTnT、和肽素、IL-38、MHR、DFR與患者預(yù)后有關(guān)(均P<0.05)。

表2 APE患者預(yù)后影響因素單因素分析

2.4 APE患者預(yù)后影響因素Logistic回歸分析 見(jiàn)表3。以病情嚴(yán)重程度(低危=0,中危=1,高危=2)、BNP(≤100 pmol/L=0,>100 pmol/L=1)、cTnT(≤0.2 μg/L=0,>0.2 μg/L=1)、和肽素、IL-38、MHR、DFR為自變量(后四項(xiàng)為連續(xù)型變量,以原始值納入統(tǒng)計(jì)),以患者預(yù)后為因變量(生存組=0,病死組=1),納入Logistic回歸分析模型。結(jié)果顯示,病情嚴(yán)重程度(高危)、BNP>100 pmol/L、cTnT>0.2 μg/L、和肽素、MHR、DFR為APE患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,IL-38則是獨(dú)立保護(hù)因素(均P<0.05)。

表3 APE患者預(yù)后影響因素Logistic回歸分析

3 討 論

APE是心血管系統(tǒng)疾病中較為常見(jiàn)的急危重癥,可導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓、右心室擴(kuò)大和心臟負(fù)荷增加等,甚至出現(xiàn)呼吸衰竭和猝死,給患者和家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)[10]。不同嚴(yán)重程度APE患者臨床表現(xiàn)和特點(diǎn)有所不同,需要根據(jù)具體情況給予相應(yīng)的治療。雖然血管造影等影像技術(shù)診斷APE具有一定效能,但不能完全反映血液纖溶凝血和循環(huán)的變化,且受檢測(cè)條件等限制,易延誤治療[11]。血液診斷標(biāo)志物因可重復(fù)采集,檢測(cè)迅速,可較好地反映疾病變化,逐漸應(yīng)用于各類(lèi)疾病的輔助診斷,故探討與APE有關(guān)的血清標(biāo)志物及其對(duì)預(yù)后的影響具有重要的臨床意義。

研究[12]發(fā)現(xiàn),IL-38、DFR對(duì)評(píng)估APE患者病情危重程度的效果較好,且能夠預(yù)測(cè)患者不良預(yù)后,敏感度較高。研究[13]發(fā)現(xiàn),IL-38呈低表達(dá)時(shí)與機(jī)體易栓狀態(tài)有關(guān),可預(yù)測(cè)慢阻肺合并肺栓塞的發(fā)生。另有研究[14]發(fā)現(xiàn),DFR對(duì)血栓的診斷具有較高的特異性。APE本質(zhì)是血栓形成導(dǎo)致肺動(dòng)脈或其分支發(fā)生阻塞,因此DFR通常會(huì)升高。但需要注意的是,其他因素如年齡、性別、肝病等都可能影響DFR,因此需要綜合考慮進(jìn)行判斷。和肽素屬于抗利尿激素前端較穩(wěn)定的C-末端部分,包含39個(gè)氨基酸長(zhǎng)鏈糖肽,常規(guī)情況下在血漿或血清標(biāo)本中較為穩(wěn)定。研究[15]發(fā)現(xiàn),和肽素在APE患者中表達(dá)量顯著升高,其可能參與了血小板聚集和血栓形成過(guò)程,同時(shí)和肽素能引起血管痙攣,加重肺動(dòng)脈壓力,導(dǎo)致患者病情加重。MHR是一種新的指標(biāo),融合了單核細(xì)胞、HDL-C等特性,可全面預(yù)測(cè)心血管事件,且常作為反映炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)的指標(biāo)。MHR可通過(guò)血液樣本獲得,相對(duì)于評(píng)估指標(biāo)更為方便[16]。本研究結(jié)果顯示,高危組APE患者血清和肽素、MHR、DFR水平顯著高于中危組、低危組與對(duì)照組,IL-38水平顯著低于中危組、低危組與對(duì)照組,表明高危組患者存在更為明顯的炎癥狀態(tài)和凝血異常,而可能具有保護(hù)作用的IL-38在高危組降低。這些結(jié)果提示血清和肽素、MHR、DFR、IL-38可作為預(yù)測(cè)APE患者疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后的生物標(biāo)志物,有助于指導(dǎo)臨床治療及預(yù)后評(píng)估。此外,相關(guān)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,和肽素與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān),IL-38、MHR、DFR水平與病情嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。

APE進(jìn)展迅速,當(dāng)血流儲(chǔ)備出現(xiàn)衰竭,呼吸困難加重,右心負(fù)荷明顯增加時(shí),患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)增加,而高危患者可出現(xiàn)心功能不全、肺源性心臟病等并發(fā)癥,增加了病死率和再次血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[17-18]。研究[19]表明,APE預(yù)后影響因素較多,但關(guān)于血清學(xué)方面影響因素分析的相關(guān)報(bào)道較少。本研究探討APE患者預(yù)后的影響因素結(jié)果顯示,病情嚴(yán)重程度(高危)、BNP>100 pmol/L、cTnT>0.2 μg/L、和肽素、MHR、DFR為APE患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,IL-38則為獨(dú)立保護(hù)因素。有研究[20]表明,BNP可用來(lái)反映左室負(fù)荷增加的程度,BNP水平升高與肺動(dòng)脈壓力、左心室充盈壓力、肺部神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活性以及心功能惡化等相關(guān)。本研究中,患者可能因右心負(fù)荷增加,導(dǎo)致左心室舒張末壓力升高,從而促使BNP釋放增加,而B(niǎo)NP升高可預(yù)測(cè)APE患者預(yù)后。cTnT是一種心肌損傷標(biāo)志物,當(dāng)心肌細(xì)胞出現(xiàn)損傷或壞死時(shí)會(huì)釋放出來(lái)。在APE患者中,由于肺動(dòng)脈血栓造成心肺循環(huán)障礙,部分心肌缺血、壞死,從而導(dǎo)致cTnT升高,而cTnT水平升高預(yù)示著心功能惡化和患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)增加[21]。因此,臨床治療APE時(shí)應(yīng)關(guān)注cTnT指標(biāo)的變化。另外,APE患者機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài),血液中的多種炎癥因子會(huì)被激活,且隨著疾病的加重,應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)更為明顯。其中,和肽素水平顯著升高可作為判斷患者對(duì)治療反應(yīng)和預(yù)后不良的指標(biāo);IL-38水平的升高可能與機(jī)體應(yīng)對(duì)肺血栓形成導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)有關(guān),同時(shí)IL-38還能抑制炎癥介質(zhì)的生成,從而減輕肺部損傷和促進(jìn)愈合[22];MHR的升高提示HDL-C的消耗,導(dǎo)致心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加;D-二聚體升高提示血栓較快的溶解,同時(shí)也意味著全身炎癥反應(yīng)的加重和血栓再形成的風(fēng)險(xiǎn)增加[23]。因此,臨床上應(yīng)對(duì)APE患者血清和肽素、IL-38、MHR、DFR的變化提高警惕,積極采取有效措施,從而改善預(yù)后。

綜上所述,APE患者血清和肽素、MHR、DFR水平隨病情加重而升高,IL-38水平隨病情加重而降低。病情嚴(yán)重程度、BNP、cTnT、和肽素、IL-38、MHR、DFR為APE患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。