唑來膦酸聯(lián)合仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松臨床療效的Meta分析

蔡成龍　曾葉旻虓　王蕭瀟　陸潞

【摘要】目的采用Meta分析系統(tǒng)評價唑來膦酸聯(lián)合仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松的臨床療效。方法計算機檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、Cochrane圖書館、PubMed、Web of science和Embase，檢索從建庫至2022年11月所收錄的唑來膦酸聯(lián)合仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松的隨機對照試驗（randomized controlled trial， RCT）的研究，對符合納入標準的文獻參照Cochrane評價手冊進行文獻質(zhì)量評估，運用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。結(jié)果研究共納入10篇文獻的隨機對照試驗，共1196例患者，試驗組598例，對照組598例。對納入數(shù)據(jù)進行Meta分析顯示，采用唑來膦酸聯(lián)合仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松，可有效提高臨床總有效率［OR=4.81，95% CI（2.97，7.79），P<0.00001］，增加腰椎骨密度［SMD=1.07，95% CI（0.66，1.49），P<0.00001］、股骨頸骨密度［SMD=0.73，95% CI（0.46，1.00），P<0.00001］、股骨前端骨密度［SMD=0.49，95% CI（0.18，0.80），P=0.002］，降低不良反應發(fā)生率［OR=0.59，95% CI（0.35，0.98），P=0.04］，降低Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽［SMD=-0.74，95% CI（-1.08，-0.41），P＜0.0001］和骨堿性磷酸酶［SMD=-1.22，95% CI（-2.01，-0.43），P=0.003］，減輕患者視覺模擬評分（VAS評分）［SMD=-2.26，95% CI（-3.25，-1.28），P＜0.0001］。結(jié)論采用唑來膦酸聯(lián)合仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松患者可提高臨床療效，增加骨密度，降低Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽和骨堿性磷酸酶水平，減輕患者疼痛，減少不良反應發(fā)生率。

【關(guān)鍵詞】唑來膦酸；仙靈骨葆膠囊；骨質(zhì)疏松；臨床療效；Meta分析；系統(tǒng)評價

中圖分類號：R589.5文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.08.010

Meta-analysis of the clinical efficacy of zoledronic acid combined

with Xianling Gubao Capsules in the treatment of osteoporosis

CAI Chenglong ZENG Yeminxiao WANG Xiaoxiao LU Lu

（1. Graduate School， Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China;

2. Department of Joint Surgery and Geriatric Orthopedics， Affiliated Hospital of Youjiang

Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China）

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy of zoledronic acid combined with Xianling Gubao Capsules in the treatment of osteoporosis by Meta-analysis system. MethodsComputer search was conducted on CNKI， China Biology Medicine disc， Wanfang Database， VIP Network， Cochrane Library， PubMed， Web of Science and Embase， and randomized controlled trial （RCT） study of zoledronic acid combined with Xianling Gubao Capsules in the treatment of osteoporosis included from the establishment of the database to November 2022 were searched， and the quality of the documents meeting inclusion criteria were evaluated by referring to the Cochrane evaluation manual， and RevMan 5.4 software was used for Meta-analysis. ResultsA total of 1196 patients （598 in experimental group and 598 in control group） were included in 10 randomized controlled trials. Meta-analysis of the included data showed that zoledronic acid combined with Xianling Gubao Capsules could effectively improve total clinical effective rate （OR=4.81， 95% CI ［2.97， 7.79］， P<0.00001）， increase lumbar bone density （SMD=1.07， 95% CI ［0.66， 1.49］， P<0.00001）， femoral neck bone density （SMD=0.73， 95% CI ［0.46， 1.00］， P<0.00001） and femoral front bone density （SMD=0.49， 95% CI ［0.18， 0.80］， P=0.002）， reduce the incidence of adverse reactions （OR=0.59， 95% CI ［0.35， 0.98］， P=0.04），? cross-linked C-terminal peptide of type Ⅰ collagen （SMD=-0.74， 95% CI ［-1.08， -0.41］， P<0.0001）， bone alkaline phosphatase （SMD=-1.22， 95% CI ［-2.01， -0.43］， P=0.003）， and the visual analog score （VAS score） of patients （SMD=-2.26， 95% CI ［-3.25， -1.28］， P<0.0001）. ConclusionZoledronic acid combined with Xianling Gubao Capsules in the treatment of osteoporosis can improve clinical efficacy， increase bone mineral density， reduce cross-linked C-terminal peptide of type Ⅰ collagen and? ?bone alkaline phosphatase， alleviate the pain of patients， and reduce the incidence of adverse reactions.

【Key words】zoledronic acid; Xianling Gubao Capsules; osteoporosis; clinical efficacy; Meta-analysis; system evaluation

骨質(zhì)疏松是一種常見的全身性骨病，有著骨密度與骨質(zhì)量下降，骨微結(jié)構(gòu)破壞，骨脆性增加，從而增加骨折風險的特點，非手術(shù)治療是臨床上治療骨質(zhì)疏松的常用方法。唑來膦酸是臨床醫(yī)生常選擇的抑制破骨細胞的藥物，能夠顯著減少骨密度下降和降低骨折概率。隨著骨科醫(yī)生對中醫(yī)藥認識的不斷加深，仙靈骨葆膠囊逐漸成為臨床上常用的中成藥，用于治療骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥等多種骨科疾?。?-3］。近年來，臨床上已有不少臨床試驗提示唑來膦酸聯(lián)合仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松可以提高療效，增加骨密度［4-13］，但各項研究規(guī)模較小且無相關(guān)系統(tǒng)評價。因此，本研究采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評價唑來膦酸與仙靈骨葆膠囊聯(lián)用對比單一使用唑來膦酸治療骨質(zhì)疏松的臨床療效，為骨質(zhì)疏松的臨床治療提供循證參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1檢索策略檢索數(shù)據(jù)庫為中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、Cochrane圖書館、PubMed、Web of science和Embase，檢索方式為自由詞檢索及主題詞檢索，檢索時間為自建庫至2022年12月，檢索中文關(guān)鍵詞為“唑來膦酸”“仙靈骨葆膠囊”“骨質(zhì)疏松”，英文檢索詞為“zoledronic acid”“Xianling Gubao Capsules”“Osteoporosis”。

1.2納入和排除標準納入標準：（1）隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；（2）骨質(zhì)疏松患者；（3）試驗組采用唑來膦酸聯(lián)合仙靈骨葆膠囊治療，對照組采用唑來膦酸治療；（4）觀察指標包括總有效率、腰椎骨密度、股骨頸骨密度、股骨前端骨密度、不良反應發(fā)生率、Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽（CTX）、骨堿性磷酸酶（BALP）、視覺模擬評分（VAS評分）。排除標準：（1）重復發(fā)表的文章；（2）非隨機對照試驗；（3）無法獲得全文數(shù)據(jù)。

1.3文獻篩選和數(shù)據(jù)提取由2位研究者獨自完成文獻篩查、資料提取并交叉核對；如遇分歧，與第三方討論后解決。需要提取的內(nèi)容有：（1）第一作者和發(fā)表年份；（2）每組例數(shù)；（3）每組年齡；（4）結(jié)局指標。

1.4文獻質(zhì)量評價按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊6.3推薦的風險評估標準對納入的文獻進行方法學質(zhì)量評價，包括：（1）隨機序列生成Random sequence generation （selection bias）；（2）分配隱藏Allocation concealment （selection bias）；（3）實施者與受試者雙盲Blinding of participants and personnel （performance bias）；（4）結(jié)局評估的盲法Blinding of outcome assessment （detection bias）；（5）結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性Incomplete outcome data （attrition bias）；（6）選擇性發(fā)表Selective reporting （reporting bias）；（7）其他偏倚Other bias。評價結(jié)果分別以“偏倚低風險Low risk of bias”“偏倚風險未知Unclear risk of bais”“偏倚高風險High risk of bias”來表示。由2位研究者分別評估；如評估結(jié)果遇分歧時則與第三方討論后解決。

1.5統(tǒng)計學方法軟件選擇：RevMan 5.4；效應指標選擇：計量資料采用標準化均數(shù)差（SMD）表示；計數(shù)資料采用優(yōu)勢比（OR）表示；各效應量均提供95%置信區(qū)間（CI）和點估計值。異質(zhì)性檢驗方法：χ²檢驗和I²；模型選擇：若各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學同質(zhì)性（I²<50%，P>0.05），采用固定效應模型（fixed effect model）合并效應量，以P≤0.05表示差異有統(tǒng)計學意義；反之，采用隨機效應模型（random effect model）進行Meta分析。

2結(jié)果

2.1文獻篩選流程及結(jié)果共檢索出相關(guān)文獻61篇，刪除重復文獻39篇，經(jīng)過閱讀題錄、摘要及全文，剔除研究主題不符、文獻研究類型不符文獻12篇，最終納入研究10篇［4-13］，納入研究的具體流程見圖1。

2.2納入研究的基本特征與文獻質(zhì)量評價結(jié)果共納入10項臨床RCTs研究［4-13］，其中納入骨質(zhì)疏松患者數(shù)量為1196例，試驗組598例，對照組598例。對照組采用唑來膦酸治療骨質(zhì)疏松，試驗組采用唑來膦酸聯(lián)合仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松。8項研究統(tǒng)計了臨床總有效率［4-5，8-13］，7項研究統(tǒng)計了腰椎骨密度［4-5，8，10-13］，2項研究統(tǒng)計了股骨頸骨密度［4，12］，2項研究統(tǒng)計了股骨前端骨密度［10，13］，5項研究統(tǒng)計了不良反應發(fā)生率［5-6，10，12，13］，3項研究統(tǒng)計了Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽［5-7］，3項研究統(tǒng)計了骨堿性磷酸酶［6-7，12］，4項研究統(tǒng)計了VAS評分［8，10-12］。納入文獻基本特征見表1，文獻質(zhì)量評估結(jié)果見圖2。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1總有效率有8篇文獻報道了唑來膦酸聯(lián)合仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松的總有效率［4-5，8-13］，各個文獻間具有同質(zhì)性（I²=0，P=1），采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，OR=4.81，95% CI（2.97，7.79），P<0.00001，表明唑來膦酸聯(lián)合仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松的總有效率明顯高于對照組。見圖3。

2.3.2腰椎骨密度有7篇文獻報道了唑來膦酸聯(lián)合仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松的腰椎骨密度變化［4-5，8，10-13］，各個文獻間具有異質(zhì)性（I²=86%，P＜0.00001），采用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，SMD=1.07，95% CI（0.66，1.49），P<0.00001，表明唑來膦酸聯(lián)合仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松在提高腰椎骨密度方面明顯優(yōu)于對照組。見圖4。圖3總有效率的Meta分析森林圖

圖4腰椎骨密度的Meta分析森林圖

2.3.3股骨頸骨密度有2篇文獻報道了唑來膦酸聯(lián)合仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松的股骨頸骨密度變化［4，12］，各個文獻間具有同質(zhì)性（I²=0，P=0.85），采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，SMD=0.73，95% CI（0.46，1.00），P<0.00001，表明唑來膦酸聯(lián)合仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松在提高股骨頸骨密度方面明顯優(yōu)于對照組。見圖5。

2.3.4股骨前端骨密度有2篇文獻報道了唑來膦酸聯(lián)合仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松的股骨前端骨密度變化［10，13］，各個文獻間具有同質(zhì)性（I²=39%，P=0.19），采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，SMD=0.49，95% CI（0.18，0.80），P=0.002，表明唑來膦酸聯(lián)合仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松在提高股骨前端骨密度方面明顯優(yōu)于對照組。見圖6。

2.3.5不良反應發(fā)生率有5篇文獻報道了唑來膦酸聯(lián)合仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松的不良反應發(fā)生率［5-6，10，12-13］，各個文獻間具有同質(zhì)性（I²=0，P=0.52），采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，OR=0.59，95% CI（0.35，0.98），P=0.04，表明唑來膦酸聯(lián)合仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松不良反應發(fā)生率明顯低于對照組。見圖7。

2.3.6Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽有3篇文獻報道了唑來膦酸聯(lián)合仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松的Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽變化［5-7］，各個文獻間具有異質(zhì)性（I²=67%，P=0.05），采用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，SMD=-0.74，95% CI（-1.08，-0.41），P＜0.0001，表明唑來膦酸聯(lián)合仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松降低Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽明顯優(yōu)于對照組。見圖8。

2.3.7骨堿性磷酸酶有3篇文獻報道了唑來膦酸聯(lián)合仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松的骨堿性磷酸酶變化［6-7，12］，各個文獻間具有異質(zhì)性（I²=93%，P＜0.00001），采用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，SMD=-1.22，95% CI（-2.01，-0.43），P=0.003，表明唑來膦酸聯(lián)合仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松在降低骨堿性磷酸酶方面明顯優(yōu)于對照組。見圖9。

2.3.8VAS評分有4篇文獻報道了唑來膦酸聯(lián)合仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松的VAS評分［8，10-12］，各個文獻間具有異質(zhì)性（I²=95%，P＜0.00001），采用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，SMD=-2.26，95% CI（-3.25，-1.28），P＜0.0001，表明唑來膦酸聯(lián)合仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松在減輕疼痛方面明顯優(yōu)于對照組。見圖10。

2.4發(fā)表偏倚評價將總有效率進行漏斗圖檢驗，結(jié)果顯示漏斗圖左右不對稱，提示存在發(fā)表偏倚，由于納入總有效率的文獻數(shù)量較少，故此漏斗圖結(jié)果僅供參考。漏斗圖見圖11。

3討論

隨著社會老齡化的加劇，骨質(zhì)疏松癥會降低患者的生活質(zhì)量，影響患者的心理健康，同時給患者、家庭和社會帶來了沉重的經(jīng)濟負擔。對于臨床上骨質(zhì)疏松的治療原則，其目的是緩解疼痛，增加骨密度，干預骨流失，預防骨折事件的發(fā)生，減少骨折并發(fā)癥。成骨與破骨的失衡是骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制，骨質(zhì)疏松的治療原則主要從抑制骨吸收、補鈣等方面出發(fā)。臨床上常用第三代雙膦酸鹽類來防治骨質(zhì)疏松，在藥物選擇上，靜脈注射唑來膦酸在防治骨質(zhì)疏松上有著獨特的優(yōu)勢，但是也有著發(fā)熱、咽痛、鼻咽炎等副作用［14-17］。在治療骨質(zhì)疏松的臨床實踐中，臨床醫(yī)生開始嘗試在使用雙膦酸鹽類藥物的基礎(chǔ)上加上中醫(yī)方劑聯(lián)合治療的方案，取得不錯的臨床療效［18-20］。仙靈骨葆膠囊是一種具有調(diào)節(jié)機體代謝，刺激骨形成，增加骨密度，抑制破骨細胞，加快骨再建作用的中成藥，臨床上對骨折、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等骨科疾病的治療有一定的療效［21］。綦向軍等［22］通過生物信息學分析發(fā)現(xiàn)，仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松癥的機制主要是通過靶向調(diào)節(jié)成骨細胞、破骨細胞增殖與分化，調(diào)節(jié)骨代謝，進而在一定程度上改善骨密度，緩解癥狀。張巖等人［23］通過實驗推斷仙靈骨葆膠囊在促進小鼠胚胎成骨細胞前體細胞成骨分化過程中發(fā)揮著作用，可能成骨相關(guān)因子BMP-2、Runx2的表達上調(diào)與p38 MAPK信號通路的激活有關(guān)。這為仙靈骨葆膠囊用于治療骨質(zhì)疏松提供了微觀世界的證據(jù)。郭麒玉等［24］發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松性脊柱壓縮性骨折患者服用仙靈骨葆膠囊聯(lián)合椎體成形術(shù)與單獨行椎體成形術(shù)相比，能顯著提高臨床療效，增加患者骨密度，減少患者疼痛，恢復脊柱功能，降低不良反應發(fā)生率。曹剛［25］發(fā)現(xiàn)，椎體成形術(shù)聯(lián)合仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松性胸腰椎壓縮骨折，能改善患者骨密度水平，減輕骨質(zhì)疏松癥狀，恢復患者胸腰椎功能。仙靈骨葆膠囊聯(lián)合手術(shù)治療骨質(zhì)疏松癥患者也取得了不錯的療效，進一步說明仙靈骨葆膠囊在治療骨質(zhì)疏松壓縮性骨折上發(fā)揮著重要作用。

綜上所述，本研究系統(tǒng)評價了唑來膦酸聯(lián)合仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松癥的總有效率、腰椎骨密度、股骨頸骨密度、股骨前端骨密度、不良反應發(fā)生率、Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽、骨堿性磷酸酶和VAS評分，共納入了10項RCTs的骨質(zhì)疏松患者1196例。Meta分析結(jié)果顯示，采用唑來膦酸聯(lián)合仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松患者可提高臨床療效，增加骨密度，降低Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽和骨堿性磷酸酶水平，減輕患者疼痛，減少不良反應發(fā)生率。但是由于本文納入的研究和樣本數(shù)量有限，經(jīng)RevMan軟件分析提示發(fā)表偏倚可能存在，可能會影響Meta分析的可靠性，因此未來仍需要開展更多大樣本、高質(zhì)量的臨床研究以驗證本研究的結(jié)論。參考文獻［1］ XIAO L，ZHONG M D，HUANG Y，et al. Puerarin alleviates osteoporosis in the ovariectomy-induced mice by suppressing osteoclastogenesis via inhibition of TRAF6/ROS-dependent MAPK/NF-κB signaling pathways［J］. Aging，2020，12（21）：21706-21729.

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（收稿日期：2023-02-21修回日期：2023-04-17）

（編輯：王琳葵潘明志）