維生素D與甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及病理特征關(guān)系的Meta分析

張 歡 王芷若 宋國玉 朱春悅 陳梓桐 張風(fēng)華

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一,并且其發(fā)病率逐年上升[1-2]。甲狀腺乳頭狀癌是最常見的甲狀腺癌類型,占所有甲狀腺癌病例的90%[3]。因此,認(rèn)識(shí)甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病危險(xiǎn)因素至關(guān)重要。研究表明,在結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等癌癥中,低水平的血清維生素D與癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)[4]。對(duì)于甲狀腺癌來說,有研究顯示,與健康人相比,甲狀腺癌患者的維生素D水平顯著降低[5]。此外,有證據(jù)表明,維生素D對(duì)包括乳頭狀、濾泡狀和間變性癌細(xì)胞系在內(nèi)的癌細(xì)胞具有抗增殖作用[6-12]。另有研究發(fā)現(xiàn)維生素D水平與甲狀腺癌的發(fā)病之間并沒有關(guān)聯(lián)[13-15]。雖有研究表明維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及其病理特征有關(guān),但研究的結(jié)果尚不統(tǒng)一,關(guān)于維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌的關(guān)系仍未有定論。本研究對(duì)維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌關(guān)系的研究文獻(xiàn)進(jìn)行Meta綜合定量分析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①研究類型為病例對(duì)照研究;②病例對(duì)照研究的實(shí)驗(yàn)組為有暴露因素的甲狀腺乳頭狀癌患者;對(duì)照組為無暴露因素的健康人群;③結(jié)局指標(biāo)采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(STD Mean Difference,SMD)、比值比(odds ratio,OR)、95%可信區(qū)間(confidence interval,95%CI);④提供的數(shù)據(jù)有效或可通過計(jì)算獲得。排除標(biāo)準(zhǔn):①研究類型沒有明確交代或者無法確定;②病例報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述類文獻(xiàn);③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);④無法從中提取出有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn);⑤無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái),檢索時(shí)限為從各數(shù)據(jù)庫建庫至 2021 年 12 月。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式檢索。

1.3 數(shù)據(jù)提取

對(duì)于符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),由2名研究者獨(dú)立篩選并提取資料,將文獻(xiàn)進(jìn)行交叉核對(duì),如遇分歧則由第3名研究者裁定。提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、維生素D檢測(cè)方法。維生素D檢測(cè)水平<20 ng/ml為維生素D缺乏,≥20 ng/ml為維生素D增加。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的質(zhì)量由2名研究人員根據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)進(jìn)行評(píng)估,如果不能達(dá)成協(xié)議,就會(huì)討論或征求第3位獨(dú)立研究者的意見。采用NOS評(píng)價(jià)所納入的文獻(xiàn),評(píng)分≥6被認(rèn)為是高質(zhì)量文獻(xiàn)。本次研究納入的6篇文獻(xiàn),NOS評(píng)分均≥6。根據(jù) NOS 評(píng)定的文獻(xiàn)質(zhì)量如表 1 所示。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Review Manager 5.3及Stata13軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)算納入文獻(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)、合并危險(xiǎn)比 (OR) 及95%置信區(qū)間 (CI)。判斷納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性,當(dāng)P>0.1和I2<50%同時(shí)滿足時(shí),采用固定效應(yīng)模型;否則,采用敏感性分析確定異質(zhì)性來源,排除異質(zhì)性影響較大的文獻(xiàn)后再次計(jì)算異質(zhì)性,若無異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型;若仍存在異質(zhì)性,納入的所有數(shù)據(jù)采取隨機(jī)效應(yīng)模型。采用 Stata 13 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行敏感性分析和發(fā)表偏倚評(píng)估。

表1 納入研究的基本特征及NOS評(píng)分

2 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.1 維生素D與甲狀腺乳頭狀癌相關(guān)性文獻(xiàn)篩選流程圖(圖1)

2.2 文獻(xiàn)Meta分析結(jié)果(表2)

表2 維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及臨床病理特征關(guān)系的Meta分析

2.3 維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性

維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性(圖2):各研究均報(bào)道了2組中維生素D水平,研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001,I2=95%),采用敏感性分析查找異質(zhì)原因,發(fā)現(xiàn)葉健波2016對(duì)異質(zhì)性影響較大,因此,刪除該文章。去掉該研究之后再次進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),見圖3。

圖3 維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌相關(guān)性(基于RevMan)

結(jié)果顯示余下文獻(xiàn)仍存在異質(zhì)性(I2=82%>50%,P=0.0002<0.1),故采用隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行meta分析。Meta分析的結(jié)果顯示,2組在維生素D水平方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-0.79,95%CI:-1.21～-0.38)。

2.4 維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌病理特征的關(guān)系

維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌病理分期的關(guān)系(圖4),本次研究的3篇文獻(xiàn),采用Stata 13.0軟件進(jìn)行二分類數(shù)據(jù)分析。研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.253,I2=27.3%),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,兩亞組維生素D水平方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.35,95%CI:0.20～0.61)。

圖4 維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌病理分期關(guān)系結(jié)果(基于stata)

維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系(圖5) 本次研究的3篇文獻(xiàn)采用Stata 13.0軟件進(jìn)行二分類數(shù)據(jù)分析。研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.877,I2=0.0%),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,兩亞組維生素D水平方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.17,95%CI:2.36～7.35)。

維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌浸潤深度關(guān)系(圖6) 。本次研究的3篇文獻(xiàn),采用Stata 13.0軟件進(jìn)行二分類數(shù)據(jù)分析。經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.004,I2=81.8%,提示本次研究選擇的文獻(xiàn)之間異質(zhì)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,進(jìn)行異質(zhì)性的查找,對(duì)本次的3篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析,發(fā)現(xiàn)Munire Abuduwaili 2021 對(duì)異質(zhì)性影響較大,去掉該研究后進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),結(jié)果顯示研究間不存在異質(zhì)性(P=0.914,I2=0.0%),排除后采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示兩亞組維生素D水平方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.29,95%CI:0.16～0.55),見圖7。

圖6 維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌浸潤深度關(guān)系結(jié)果(基于stata)

圖7 維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌浸潤深度關(guān)系結(jié)果(基于stata)

3 討論

研究顯示外周血中較低的維生素D水平與罹患甲狀腺乳頭狀癌的風(fēng)險(xiǎn)性存在一定的聯(lián)系,并且維生素D低水平與甲狀腺乳頭狀癌患者的腫瘤分期、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。

維生素D作為一種類固醇分子,主要調(diào)節(jié)鈣和磷的代謝[22]。維生素D有兩種形式,維生素D3(膽鈣化醇)和維生素D2(麥角鈣化醇)[23],這兩種形式的維生素D都被運(yùn)送到肝臟,在肝臟中被25-羥化酶(CYP27A1和CYP2R1)轉(zhuǎn)化為25-羥基維生素D[25(OH)D或鈣二醇]。25(OH)D是維生素D的主要循環(huán)和儲(chǔ)存形式,具有生物活性,在腎臟中通過1α-羥化酶(CYP27B1)轉(zhuǎn)化為生物活性形式1,25-二羥基維生素D[1,25(OH)2D或骨化三醇][24]。1,25(OH)2D調(diào)節(jié)了參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡、炎癥、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移的多種信號(hào)通路,因此它降低了正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的細(xì)胞增殖。研究表明,維生素D也可以調(diào)節(jié)microRNA的表達(dá),并可能影響癌癥干細(xì)胞生物學(xué)[25]。此外,1,25(OH)2D3可以激活維生素D受體(VDR)[26-27],VDR的表達(dá)與各種類型癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和死亡率相關(guān),包括乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌和直腸癌[28-30]。維生素D與VDR復(fù)合物、p21、p27蛋白結(jié)合,這些蛋白可抑制DNA合成,使有絲分裂信號(hào)失活,并抑制腫瘤進(jìn)展[31-32]。因此,維生素D在甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生發(fā)展中起到重要的作用。

總之,本研究分析發(fā)現(xiàn)維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有相關(guān)性,并且維生素D與甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期和浸潤深度有關(guān)。但目前有關(guān)維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌關(guān)系的文獻(xiàn)可利用數(shù)據(jù)很少,仍需高質(zhì)量的研究進(jìn)一步揭示維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌的關(guān)系。