國內外骨關節類功能性食品的主要原料及健康宣稱的分析

◎ 李建珍

（康寶萊（中國）保健品有限公司，江蘇 蘇州 215021）

隨著國民經濟的持續高速發展，人們對于生活質量及自身健康水平的訴求也進一步提高，越來越多的人希望通過健康的生活方式和方法來預防疾病的發生，因而近十年來我國居民在醫療保健方面的支出始終保持著兩位數的增長。此外有規律的運動鍛煉能保持良好身心健康的理念也越發深入人心，由此人們對行動力健康也愈發關注，據調查有1/3 以上的人群特別關注自身運動行為方面的健康，其中45 歲以上的人群關注率甚至超過50%[1]。另外，隨著我國人口老齡化趨勢的加快，骨關節健康正成為保證行動力健康的首要條件。然而作為臨床上的一類常見退行性關節疾病，骨關節病高發于中老年人群[2]，在膝痛病人中，65 歲以上人群中有超過50%的人患有骨關節病（Osteoarthritis，OA），75 歲以上人群中超過80%的人患有OA[3]。由于OA 的發生率在年輕人中也愈發普遍[4]，因而在當今社會OA 已成為一種嚴重影響人類行動力健康的慢性疾病。據推測，到2030 年造成人類殘疾的首要原因是OA[5]，其致殘率高達53%[6]，到2050 年，全球預計有累計超過1.3 億人患上OA[4]。

關節由關節軟骨、關節囊、關節腔及韌帶構成（圖1-A），同時關節腔內含有少量滑液用以潤滑關節減少運動摩擦。關節軟骨由細胞外基質和軟骨細胞組成，軟骨能吸收關節在運動中產生的沖擊力，并有效分散受力負荷，這是由于軟骨基質中含有蛋白聚糖和II 型膠原蛋白，其中II 型膠原蛋白提供拉伸強度和抗剪切力。軟骨細胞則維持著軟骨基質的合成和降解的代謝平衡[7]，當兩者平衡打破時，會引起軟骨基質的降解進而造成軟骨組織的破壞，由此引起骨關節病（圖1-B）。OA 是一種退行性病變，由多種因素相互作用引起，包括生物、機械及遺傳等誘發因素。

圖1 正常關節和病變關節對比圖

目前，骨關節病如骨關節炎等尚沒有完全有效的治愈方法。醫學上常規的治療方式有物理治療、藥物治療、手術治療等，通常以緩解相關癥狀、減輕關節疼痛和改善關節活動為主，但這些治療方式各有其局限性，或療程較長、費用昂貴，或伴有嚴重的副作用，并且這些治療方式只能暫緩相關癥狀，而無法逆轉病理發展過程。當前的研究表明，某些營養素可以減輕骨關節病癥狀，并能減緩病程且無副作用，因此通過補充該類營養素，進行營養干預也是減輕骨關節炎癥狀并緩解骨關節炎病程的一個重要手段[8-9]。目前市場上來自不同國家和地區的具有保持關節健康、減輕關節疼痛、緩解骨質疏松等相關功能的功能性食品日漸受到消費的青睞。與骨關節健康相關的產品原料來源廣泛，作用機理迥異，因此消費者需要根據自身需求結合產品的健康宣稱選擇合適的產品。目前我國尚沒有保健功能產品涉及骨關節健康，因此相關產品盡管主要原料來源及作用機理不同，但均以宣稱增加骨密度或增強免疫力等為主，導致消費者無法準確地通過產品的健康宣稱來購買符合自身需求的產品，從而嚴重制約了國內相關產業的發展。而反觀國外的一些國家和地區則根據骨關節類產品的具體情況，對其原料來源和健康宣稱進行了明確的限定和規范，值得我國相關產業借鑒。本文旨在通過對國內外相關產品的主要原料以及健康宣稱進行比較分析，為我國相關產品的開發和產品健康宣稱提供建議和參考。

1 不同國家和地區的骨關節類功能性食品的原料及健康宣稱

1.1 美國

美國的健康宣稱包括授權的健康宣稱、合格的健康宣稱、結構功能宣稱3 種類型。授權的健康宣稱是基于科學上有顯著的認定；合格的健康宣稱是基于有科學證據支持，但不符合授權健康宣稱的“科學上有顯著的認定”標準。上述兩個宣稱都需要經美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）審批授權。而結構功能宣稱存在3 個類型，具體如下。①描述一種營養或膳食成分的作用，旨在影響人體的正常結構或功能，如“鈣可以強健骨骼”。②描述營養素或膳食成分維持這種結構或功能的方式，如“纖維素維持腸道規律”或“抗氧化劑維持細胞完整性”。③一般健康聲稱描述了從營養或飲食成分的消費中獲得的一般健康。如果要做營養缺乏病的宣傳則需要描述該營養或飲食成分與營養缺乏病相關的益處（如維生素C 和壞血病），但只有相關方說明這種疾病在美國有多普遍時，這樣的宣傳才被允許。

目前美國國家食品營養協會（National Nutritional Foods Association，NNFA）批準的骨關節健康相關的膳食補充劑主要為氨基葡萄糖鹽酸鹽、氨基葡萄糖硫酸鹽、硫酸軟骨素、二甲基砜、透明質酸和膠原蛋白等物質[10]，而涉及的骨關節健康宣稱類型則主要是結構功能宣稱。以“關節健康”為關鍵字，檢索美國膳食補充劑辦公室（Office of Dietary Supplements，ODS）的膳食補充劑標簽數據庫，發現共有47 111 個產品符合條件，隨機選取其中一個產品標簽如圖2 所示。該產品名稱就是關節健康，標簽備注為“膳食補充劑”，并且該產品根據其主要成分氨基葡萄糖及軟骨素宣稱了產品有助于關節的靈活性和移動性，此宣稱就屬于結構功能宣稱。

圖2 某品牌氨糖及軟骨素膳食補充劑對骨關節健康的宣稱圖

1.2 歐盟

歐盟對于關節的健康宣稱分為關節功能的維持、骨關節炎相關的疾病風險降低2 種類型。

1.2.1 關節功能的維持宣稱要求

對于關節功能的維持（即減少關節功能的損失）可以被認為是一種有益的生理效應。按照歐盟的規定，如果某種物質或原料需要進行與關節功能的維持有關的宣稱，從而具有改善因關節功能損失所帶來的后果如活動能力下降、僵硬和不舒適（如疼痛）等的作用，則應標明支持該物質或原料所宣稱的對人體影響的評估方法和評估結果。例如，在定義明確的測試條件下，使用適當的并經驗證的測試方法用于評估不同關節的靈活性（如膝蓋、腳踝）；經驗證的問卷可用于關節剛度和關節舒適度（或不適度）的評估，對于通過問卷方式進行的結果統計，一定數量的受試者盲樣尤為重要。此外，關節結構的變化（如關節間隙寬度或其他相關測量值的變化）如果被證明有助于關節功能的維持，亦可被認為是有益的生理效應，但同時需要提供關于關節結構的特定變化是否（以及在何種程度上）可能導致關節功能變化的證據，并根據具體情況進行評價。另外，對于關節組織的結構變化或生物化學標記的變化，例如膠原蛋白轉換、軟骨再生或關節炎癥等，當某種物質或原料被認為可能對關節功能產生影響時，應根據具體情況加以考慮。

1.2.2 骨關節炎相關的疾病風險降低宣稱要求

如果某種物質或原料需要授權進行降低骨關節炎相關疾病風險的宣稱，需要通過科學的評估來建立其與降低相關疾病風險之間的聯系。由于關節軟骨退變率的增加可能被認為是骨關節炎等退行性關節疾病發展的危險因素，因此測量凈軟骨損失的研究（如關節間隙寬度的變化或其他相關測量）可用于科學證實與骨關節炎相關的疾病風險降低的相關說法。但是目前申請的部分物質或原料盡管能引發軟骨退行性改變或膠原蛋白轉換標記物的改變，但通常沒有被證明能降低人類骨關節炎的風險，因此其不能被認為是與骨關節炎相關的疾病風險降低的影響因素。

1.2.3 受試者要求

對于受試者的要求，在非患病（包括高風險）人群亞群中進行的研究可用于科學證實外源性物質與關節功能健康相關的聲明，同時該研究界定了研究對象的選擇范圍和特征信息，并且提供了將結果外推到該外源性物質主張的目標人群的理由以及根據具體情況進行評價的指導原則。但是現有的科學證據并不能證明在治療骨關節炎患者中獲得的癥狀改善數據可以用來外推到目標人群（即無該疾病的受試者）。這是因為正常細胞和組織在基因表達和功能上與骨關節炎癥細胞和組織存在不同，因此可能對外源性物質的干預有不同的反應。此外，在病理層面，骨關節炎的發病和進展在很大程度上是未知的，由此無法確定對（骨關節炎患者）疾病進展有影響的干預措施也會對未患病的受試者在預防該類疾病時產生有益的作用。對患有各種關節炎（類風濕關節炎、銀屑病關節炎、感染性關節炎）的受試者進行的研究，以及與疾病治療有關的研究，不能被視為對一般人群中關節功能健康主張的科學證實。

依據上述要求，歐盟對骨關節類相關產品或原料如氨基葡萄糖的健康宣稱進行評估后，認為現有數據尚不完全支持這些產品或原料對維持骨關節健康的聲稱[11]。因此，目前歐盟沒有授權任何有關骨關節類產品或原料的健康宣稱。在已經申請的原料清單中包括了綠唇貽貝、硫酸軟骨素、氨基葡萄糖、蝦青素、硼酸、膠原蛋白、透明質酸/透明質酸鈉、水解膠原蛋白、鯊魚軟骨、二甲基砜、鹽酸氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖、γ-亞麻酸、Ω-3 脂肪酸（DHA、EPA、DPA）、月見草油、柑橘生物黃酮、黏多糖、二氧化硅、硒、鋅、大豆異黃酮和腺苷蛋氨酸，但是這些原料包括相關的產品或膳食補充劑都沒有獲得歐盟關于骨關節健康宣稱的授權。

1.3 加拿大

加拿大衛生部的天然健康產品專論可用于支持單成分或多成分產品的健康宣稱，其中收載有與骨關節健康相關產品的專論。然而，專論中指出與骨關節相關的健康產品必須包含表1 中至少一種藥物成分，并注明使用劑量及其相關聲明。從表1 中看出，骨關節健康產品涉及了12 種原料并規定了相應的劑量要求，此外允許合并添加的成分還包括β-胡蘿卜素、硼、菠蘿果蛋白酶、鈣、鎂、錳、維生素A、維生素C、維生素D 和維生素K，這些成分在相關產品中起增強關節健康的輔助作用。同時加拿大在骨關節健康相關產品專論中，對相關原料成分的使用時長也作出了相關要求，具體如表2 所示。

表1 加拿大衛生部關于骨關節類產品健康宣稱所批準的功效成分及每日劑量表

表2 加拿大衛生部對于使用成分的骨健康評價時間要求表

從表1 中可以看出，加拿大衛生部批準使用與骨關節類產品相關的原料主要為氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、水解膠原蛋白、二甲基砜、透明質酸以及一些植物性原料，其健康宣稱主要為有助于保持軟骨/關節健康或有助于減輕或緩解與骨關節炎相關的關節疼痛等，相關產品可以根據其主要原料來源進行相應的宣稱。

同時，在加拿大的骨關節健康相關產品的產品專論中對一些添加成分的不良反應進行了相應的說明并提出了注意事項，并對禁忌也有相關的規定，例如要求孕婦乳母不得使用部分種類的產品等。另外，專論還對相關產品的質量標準按照其不同功效成分分別進行了規定。

1.4 澳大利亞

澳大利亞對于骨關節類產品健康宣稱的要求如表3所示。從許可的健康宣稱中可以看出，澳大利亞的相關產品如通過提供科學和傳統的證據證實該產品有助于關節健康或緩解關節癥狀，則可以按照表3 的宣稱要求進行相應的關節健康方面的宣稱。目前澳大利亞市場上與骨關節相關的原料主要為硫酸軟骨素、氨基葡萄糖、透明質酸、甲磺酰甲烷和鈣等，而相關產品通常為不同原料組合制成的復合制劑，并作為營養保健品銷售和應用[12]。

表3 澳大利亞關于關節健康宣稱的要求表

1.5 韓國

在韓國的健康功能食品類別中，已經批準了有助于關節/骨骼健康的產品，并在其食品安全網站上對有助于關節/骨骼健康的健康功能食品進行了說明，指出該類健康功能食品可以通過如下方式來幫助關節/骨骼健康。①通過平衡骨吸收和骨形成來改善骨骼功能。②通過增加軟骨成分合成和抑制軟骨基質分解來改善關節和軟骨功能。③通過抑制關節中引起炎癥的成分的產生來減輕疼痛，改善關節功能。④通過減少關節中引起炎癥的物質或產生細胞的數量來促進關節健康。

同時韓國列出了有助于關節/骨骼健康的原料。①公告型功能性原料：N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶、葡萄糖胺、大豆異黃酮、人參、黏多糖蛋白和二甲基砜。②個別型功能性原料：脂肪酸復合物、刺五加地黃復合提取物、復合刺五加提取物、甘草提取物、姜黃提取物、九節草提取物、烏桕樹果提取物、雞軟骨粉、玫瑰果粉、復合發酵牛騰草提取物、乳香提取物、復合乳香提取物、蜂蠟乙醇提取物、鮭魚提取物、牛奶蛋白提取物、膠原蛋白肽、復合田三七提取物、復合紫蘇提取物、朝鮮當歸提取粉、穿心蓮提取物、軟骨素、青口貽貝提取物、紫葳提取物、葎草提取物和復合黃芩提取物。

從以上原料清單中可以看出，與關節/骨骼健康相關的原料主要為氨基葡萄糖、N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶、軟骨素、膠原蛋白肽、二甲基砜及不同來源的植物或植物提取物等。相關企業可以根據自身特點或市場需求，使用上述清單中的單一原料或多種原料組合來研制符合消費者需求的健康功能食品，并對其進行有助于關節/骨骼健康的宣稱。

1.6 日本

日本的保健功能食品主要包括特定保健用食品、功能性標示食品、營養功能食品3 個類別，涉及功能宣稱的主要是特定保健用食品和功能性標示食品。

目前日本已經批準的特定保健用食品功能宣稱中有助于保持骨骼健康的功能成分僅包括維生素K2、大豆異黃酮、堿性蛋白和低聚果糖。而功能性標示食品中與骨關節健康相關的產品有很多，不同產品根據其主要成分及作用機理進行相應的功能宣稱。對日本功能食品信息數據庫進行檢索，列舉一些相應的功能性標示食品的健康宣稱如下。①本品包含非變性II 型膠原蛋白。非變性II 型膠原蛋白對關節的靈活性、移動性支持被報告。②本品含有葡萄糖胺。有研究表明，葡萄糖胺可以抑制運動和走路時軟骨成分的過度分解，從而維持關節軟骨。③因為本品含有N-乙酰氨基葡萄糖，抑制關節軟骨成分的分解，有維持關節軟骨（關節軟骨存在于膝蓋、大腿、手肘、腳踝、手指等關節處）的功能。

同時從數據庫中可以看出涉及的原料主要是膠原蛋白肽、非變性II 型膠原蛋白、葡萄糖胺、葡萄糖胺鹽酸鹽、硫酸軟骨素、槲皮素糖苷、透明質酸、N-乙酰葡萄糖、彈性蛋白和姜黃素等。與骨關節健康相關的功能性標示食品可以根據其主要原料對骨關節的作用及功能進行宣稱。

1.7 中國

我國目前并沒有保健功能涉及骨關節健康，僅有關于增加骨密度或增強免疫力的相關健康宣稱。通過檢索國家市場監督管理總局特殊食品數據庫發現，2016 2020 年批準的增加骨密度的國產保健食品批件合計300 個，其中原料中使用氨基葡萄糖類（氨基葡萄糖鹽酸鹽、D-氨基葡萄糖硫酸鉀鹽、鹽酸氨基葡萄糖）的產品合計134 個，使用頻率為45%；使用鈣制劑（碳酸鈣、動物來源骨粉等）的產品合計165 個，使用頻率為55%；使用硫酸軟骨素的產品合計86 個，使用頻率為29%；使用膠原蛋白類（骨膠原、膠原蛋白、膠原蛋白肽等）的產品合計53 個，使用頻率為18%；使用中藥類的產品合計80 個，使用頻率為27%。據此可以看出，盡管這些與骨關節健康相關的保健食品的原料對骨關節的作用機理以及保健功能均不一樣，但目前都按照增加骨密度的保健功能進行了健康宣稱，從而使得需要采購有助于關節健康或緩解骨關節炎等癥狀產品的消費者無法通過這一健康宣稱來準確獲取相應的保健食品。因此，根據原料來源準確劃分相關產品并規范其健康宣稱正成為制約我國相關產業發展的重要因素。

2 討論與分析

本文通過對國內外與關節健康相關的產品信息進行歸納總結，發現與之相關聯的產品的代表性原料中都包括了氨基葡萄糖、軟骨素和膠原蛋白，這與陳朝青等[8]市場調研獲得的結論一致。氨基葡萄糖和硫酸軟骨素廣泛存在于人和動物軟骨、肌腱和韌帶中，同時也是構成關節軟骨的主要成分，能夠預防和改善骨關節病，修復受損的軟骨組織。膠原蛋白則是人體中存量最大的蛋白質，是皮膚、骨骼、肌肉、軟骨、基肌腱和韌帶等組織的關鍵組成部分[13]。

氨基葡萄糖是一種天然氨基單糖，是構成關節軟骨中蛋白多糖的重要成分，可促進體內膠原蛋白的合成，通過刺激軟骨細胞生長、抑制膠原酶和磷脂酶A2 等破壞關節軟骨的酶的活性、減少關節軟骨中蛋白多糖降解、減低炎癥因子的表達等機制來發揮治療作用[14]；目前已作為臨床藥物應用于骨關節炎的長期治療，同時也可作為功能因子用于保健食品開發。國際骨關節炎研究協會早在2010 年就已把硫酸氨基葡萄糖作為骨性關節炎治療的推薦藥物[15]，歐洲骨質疏松、骨關節炎及肌肉骨骼疾病臨床與經濟學會（The European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis，Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases，ESCEO）則推薦將結晶型硫酸氨基葡萄糖作為膝關節炎的長期基礎治療藥物[3]，而美國則將氨基葡萄糖作為普通的營養補充劑使用。目前在國內的骨關節炎臨床藥物治療專家共識中，氨基葡萄糖被歸類為延緩病情類藥物，其適應證為輕度骨關節炎，對關節軟骨嚴重磨損的終末期骨關節炎則療效不佳[15]。同時國內現有部分研究認為該類藥物有緩解疼痛癥狀、改善關節功能、延緩病情進展的作用，但也有研究認為其并不能延緩疾病進展。盡管氨基葡萄糖對終末期骨關節炎的臨床療效尚存爭議，但依據現有的研究資料，氨基葡萄糖對于希望改善骨關節健康或緩解輕度骨關節炎癥狀的人群而言，仍是一種理想的選擇。

硫酸軟骨素是一種酸性黏多糖，主要存在于動物軟骨組織中，具有潤滑、支撐的作用，目前市售的硫酸軟骨素主要從鯊魚、牛、豬、雞的軟骨中提取[16]。硫酸軟骨素的作用機制是通過促進透明質酸和膠原蛋白合成，抑制軟骨降解相關酶及促炎反應酶iNOS 和COX-2 的表達。硫酸軟骨素已被證實經口服可達到補充關節軟組織結構的功效，臨床上可有效緩解骨關節炎疼痛和發炎癥狀[14]。BUCSI 等[17]檢測硫酸軟骨素對骨關節炎的療效，給予患者口服硫酸軟骨素制品（800 mg·d-1），連續服用6 個月后發現將近43%的患者癥狀明顯改變，而安慰劑對照組僅有3%的患者癥狀得到改善，并且在20 m 相同距離內，服用硫酸軟骨素的患者行走時間明顯減少。目前市場上以硫酸軟骨素為功能因子的骨關節產品眾多，并多以氨基葡萄糖和硫酸軟骨素兩者配合添加為主。有研究表明當氨基葡萄糖和軟骨素及鈣劑配伍使用時顯示出了良好的骨密度增加作用，并能有效改善關節功能障礙[18-21]。

膠原蛋白是動物體內透明軟骨的主要組成成分，為肌肉骨骼系統提供基礎結構，是決定身體活動能力的關鍵。迄今為止，國內外大量研究表明膠原蛋白不僅有維護骨骼結構和韌性、增加骨量和提高骨骼質量等作用，還具有減輕關節炎患者疼痛的作用以及抗炎能力。MCALINDON 等[22]研究了膠原蛋白肽對30 例輕度膝骨性關節炎的治療作用，結果顯示服用膠原蛋白肽24 周后膝關節軟骨的蛋白多糖含量增加，膝骨關節炎癥狀得到緩解。

綜合以上信息可以看出，隨著人們對氨基葡萄糖、軟骨素和膠原蛋白改善骨關節健康的認識逐漸加深，目前國內外的骨關節類產品的開發一般選擇這些物質作為主要原料，而且這些原料在國內外均有相關質量標準，易于形成標準化以及規范化的管理。氨基葡萄糖和軟骨素在中國作為藥品原料，有相應的藥品批準標準（藥品標準和中國藥典標準）收載；在歐盟，氨基葡萄糖和軟骨素有相應的歐洲藥典標準；在美國，氨基葡萄糖和軟骨素屬于膳食補充劑，有相應的美國藥典中膳食補充劑標準（USP-NF）收載。II 型膠原蛋白在中國有相應的食品行業標準和食品安全國家標準（膠原蛋白肽：GB 31645 2018），在美國則有相應的美國藥典中膳食補充劑標準（USP-NF）收載。部分國家和地區在產品中也會依據當地法規在骨關節類產品中使用二甲基砜、透明質酸、鈣等原料。另外值得注意的是，一些國家和地區還根據其產業特點及法規要求，在產品中使用了乳香提取物、姜黃素等植物提取物或中藥類原料。隨著功能性植物提取物及中藥材在功能食品中的應用逐年增多，如何依據原料特性，在骨關節類產品中合理合規地添加或使用這類原料也將是未來開發該類產品的熱點。

同時，根據國內外對骨關節類產品健康宣稱的要求可以看出，除歐盟未授權相關健康宣稱，國內僅宣稱增加骨密度或增強免疫力外，其他國家和地區主要基于原料的不同功能和作用來對產品進行相應的健康宣稱，如宣稱有助于保持關節健康或有助于緩解與骨關節炎相關的癥狀等。另外，從各國及地區對于骨關節類產品的健康宣稱范圍來看，更多是基于其藥理作用的功能性宣稱，對于關節健康的預防作用則未做出強調或支持，這也為我國制定相關產品的健康宣稱提供了參考。

3 結語

中國第七次人口普查的數據顯示我國人口老齡化程度進一步加深，未來一段時期將持續面臨人口長期均衡發展的壓力。由于老齡化的加速，對骨關節健康有需求的消費者比例將顯著上升，因而規范骨關節健康產品的使用勢在必行。

目前氨基葡萄糖、軟骨素和膠原蛋白改善骨關節健康及緩解與骨關節炎相關癥狀的作用已獲得國內外專家的共識，其他原料如二甲基砜、透明質酸、鈣以及植物提取物或中藥類原料也在一些國家的骨關節相關產品中獲批使用。如何在國內合理合規地配伍使用相關原料來開發骨關節健康類產品，并使其在改善關節健康方面發揮最大功效是產業相關人員的重點關注方向，建議產業相關人員持續關注此類產品在國內外的研究進展，根據我國人群特點開發相應的功能性產品。

同時，在我國保健食品中增加有助于維持關節健康的宣稱時機已經成熟，因此建議相關部門持續關注中國老齡化社會人群對于骨關節類保健食品的需求，結合我國保健食品管理規范，適時將諸如“有助于維持關節健康”功能納入保健食品的新功能中。通過規范配方組成、使用劑量等要求來引導企業開發功效確切的骨關節類保健食品，并通過廣泛的數據調查，更深入地開展骨關節健康的相關性研究，切實保障人們在行動力方面的衛生保健需求。