門冬胰島素聯(lián)合地特胰島素對妊娠期糖尿病患者的影響

李光奪，呂建華，蔣 彬

1.濮陽市婦幼保健院產(chǎn)科（河南濮陽 457000）

2.濮陽市人民醫(yī)院藥學(xué)部（河南濮陽 457000）

糖尿病是孕婦妊娠期常見合并癥之一，高血糖會導(dǎo)致多種病理反應(yīng)，包括微血管障礙、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等，嚴(yán)重威脅孕婦及胎兒健康。研究表明妊娠期合并癥是影響妊娠結(jié)局及母嬰預(yù)后的重要危險因素[1]。胰島素為大分子結(jié)構(gòu)蛋白，不通過胎盤，為目前臨床上治療妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）的首選藥物，最常用的胰島素降糖方案為基礎(chǔ)胰島素（長效）+餐前胰島素（短效）聯(lián)合干預(yù)[2]。門冬胰島素為超短效胰島素類似物，生物合成人胰島素和地特胰島素分別為中長效、超長效胰島素。既往研究多以血糖變化為主要觀察指標(biāo)，缺乏對高血糖所致炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)等的全面監(jiān)測。本研究擬從血糖控制效果、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)等方面探討門冬胰島素聯(lián)合地特胰島素對GDM 孕婦血糖控制、氧化應(yīng)激及妊娠結(jié)局的影響，以期為GDM 患者的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2022 年3 月至2023 年3 月于濮陽市婦幼保健院就診的296 例GDM 患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《妊娠期糖尿病相關(guān)診療指南（2021 年）》中妊娠期糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②孕婦病歷信息完整、真實(shí)；③單胎妊娠，孕24～28周。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對本研究所用藥物有禁忌證；②合并嚴(yán)重感染性疾病；③合并精神類疾病及意識障礙；④1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus,T1DM）、2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）和其他類型糖尿病。本研究取得所有患者知情同意，研究經(jīng)濮陽市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（ICE-2022-F-01-008）。

1.2 治療方案

MD+DT 組采用門冬胰島素聯(lián)合地特胰島素。門冬胰島素經(jīng)皮下注射方式給藥，初始劑量0.4～0.6 U/kg，于孕婦每日三餐前注射；地特胰島素經(jīng)皮下注射方式給藥，初始劑量4 U/次，于孕婦每日睡前注射。MD+HC 組采用門冬胰島素聯(lián)合生物合成人胰島素。門冬胰島素經(jīng)皮下注射方式給藥，初始劑量0.4～0.6 U/kg，于孕婦每日三餐前注射。生物合成人胰島素經(jīng)皮下注射方式給藥，初始劑量4～6 U/次，于孕婦每日三餐前注射。

治療期間根據(jù)兩組患者血糖波動水平及控制效果合理調(diào)整胰島素劑量。胰島素劑量調(diào)整原則：每2～3 d 予以血糖監(jiān)測一次，每次增減2～4 個單位，直至血糖達(dá)標(biāo)。療程均為8 周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血糖控制效果

治療前及治療28 d 后，于空腹?fàn)顟B(tài)下采集肘靜脈血2 mL，采用醫(yī)療專用血糖檢測儀分別檢測血糖指標(biāo)：空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）、餐后2 h 血糖（2 hour postprandial plasma glucose, 2hPG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin, HbAlc）。

1.3.2 炎癥因子

治療前及治療28 d 后，于空腹?fàn)顟B(tài)下采集肘靜脈血3 mL，離心（轉(zhuǎn)速：3 000 r/min；時間：10 min）分離血清后分別檢測炎癥因子：hs-CRP、IL-6、TNF-α，檢測方法均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法（ELISA）。

1.3.3 氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)

治療前及治療28 d 后，在取得孕婦知情同意的前提下采集空腹?fàn)顟B(tài)肘靜脈血3 mL，離心（轉(zhuǎn)速：3 000 r/min；時間：10 min）分離血清后分別檢測氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)：谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px，檢測方法采用比色法）、超氧化物歧化酶（SOD，檢測方法采用化學(xué)發(fā)光法）、丙二醛（MDA，檢測方法采用硫代巴比妥酸法）。

1.3.4 妊娠結(jié)局

統(tǒng)計兩組患者不良妊娠事件發(fā)生情況，包括早產(chǎn)、胎盤早剝、產(chǎn)后出血、新生兒低血糖、巨大兒等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，如滿足方差齊性檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，如方差不齊，則采用校正t檢驗(yàn)（Satterthwaitet檢驗(yàn)），計數(shù)資料以頻數(shù)和百分比（n，%）描述、采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

MD+DT 組患者148 例，年齡（28.67±2.22）歲，孕（26.13±2.24）周，初產(chǎn)婦88 例、經(jīng)產(chǎn)婦60 例。MD+HC 組患者148 例，年齡（28.45±2.12）歲，孕（26.14±2.16）周，初產(chǎn)婦92 例、經(jīng)產(chǎn)婦56 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 血糖控制效果比較

治療前，兩組FBG、2hPG、HbAlc 指標(biāo)值均無顯著差異（P＞0.05）；治療后，MD+DT 組患者FBG（5.18±0.55 vs.6.27±0.65,P=0.011）、2hPG（8.25±1.02 vs.10.76±1.15,P=0.012）、HbAlc（5.67±0.65 vs.7.33±0.87,P=0.007）均低于MD+HC 組，見表1。

表1 兩組血糖控制效果比較（±s）Table 1.Comparison of blood glucose control effect between two groups (±s)

表1 兩組血糖控制效果比較（±s）Table 1.Comparison of blood glucose control effect between two groups (±s)

指標(biāo)值時間MD+DT組MD+HC組t值P值FBG（mmol/L）治療前8.35±1.058.32±1.041.8870.785治療后5.18±0.556.27±0.659.7760.011 2hPG（mmol/L）治療前13.28±1.6513.36±1.581.2030.812治療后8.25±1.0210.76±1.159.3230.012 HbAlc（%）治療前9.48±1.229.44±1.190.8930.165治療后5.67±0.657.33±0.8710.6640.007

2.3 炎癥因子比較

治療前，兩組血清炎癥因子均無顯著差異（P＞0.05）；治療后，MD+DT 組患者血清hs-CRP（7.23±1.15 vs.10.56±1.77,P=0.013）、IL-6（6.55±1.05 vs.9.12±1.34,P=0.008）、TNF-α（30.57±3.04 vs.42.19±3.25,P=0.007）均低于MD+HC 組，見表2。

表2 兩組血清炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較（±s）Table 2.Comparison of serum inflammatory response indexes between two groups (±s)

表2 兩組血清炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較（±s）Table 2.Comparison of serum inflammatory response indexes between two groups (±s)

指標(biāo)值時間MD+DT組MD+HC組t值P值hs-CRP（mg/L）治療前14.64±2.1314.59±2.061.4430.792治療后7.23±1.1510.56±1.779.6650.013 IL-6（g/L）治療前12.56±2.0612.59±2.110.7861.004治療后6.55±1.059.12±1.3410.2210.008 TNF-α（g/L）治療前58.35±4.3457.69±4.261.0650.816治療后30.57±3.0442.19±3.2510.5540.007

2.4 氧化應(yīng)激反應(yīng)比較

治療前，兩組氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)無顯著差異（P＞0.05）；治療后，MD+DT 組患者血清GSHPx（195.34±15.34 vs.163.29±13.29,P=0.008）、SOD（38.28±3.42 vs.29.87±3.02,P=0.012）高于MD+HC 組，血清MDA 低于MD+HC 組（4.58±0.65 vs.7.11±0.72,P=0.007），見表3。

表3 兩組血清氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較（±s）Table 3.Comparison of serum oxidative stress response indexes between two groups (±s)

表3 兩組血清氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較（±s）Table 3.Comparison of serum oxidative stress response indexes between two groups (±s)

指標(biāo)值時間MD+DT組MD+HC組t值P值GSH-Px（AU）治療前136.45±12.42135.49±12.051.9230.684治療后195.34±15.34163.29±13.2910.7550.008 SOD（IU/mL）治療前20.18±2.4321.29±2.181.0460.811治療后38.28±3.4229.87±3.029.7670.012 MDA（nmol/L）治療前10.54±1.1610.49±1.020.5740.142治療后 4.58±0.65 7.11±0.7210.8450.007

2.5 妊娠結(jié)局

干預(yù)8 周后，MD+DT 組早產(chǎn)4 例、胎盤早剝4 例、產(chǎn)后出血4 例；MD+HC 組早產(chǎn)8 例、胎盤早剝4 例、產(chǎn)后出血8 例、新生兒低血糖4 例、巨大兒4 例。MD+DT 組不良妊娠事件總發(fā)生率低于MD+HC 組（8.11% vs.18.92%，P=0.011）。

3 討論

調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國GDM 的發(fā)病率高達(dá)10%，且隨著孕婦保健意識的增強(qiáng)及圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)對妊娠期合并癥篩查、診斷的不斷完善，妊娠期孕婦合并糖尿病的發(fā)生率呈增高趨勢[4]。2022年，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG）發(fā)布的《妊娠期糖尿病臨床實(shí)踐指南》指出，GDM 是增加母嬰不良結(jié)局的重要危險因素，并強(qiáng)調(diào)針對飲食和運(yùn)動干預(yù)下血糖控制效果不理想的GDM 孕婦，胰島素為標(biāo)準(zhǔn)治療方法，且得到美國糖尿病協(xié)會持續(xù)推薦[5]。目前關(guān)于劑型的選擇和組合應(yīng)用路徑的合理制定一直是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療8 周后，MD+DT 組患者FBG、2hPG、HbAlc 指標(biāo)值均低于MD+HC 組，表明門冬胰島素聯(lián)合地特胰島素治療對GDM 孕婦的血糖控制效果優(yōu)于門冬胰島素聯(lián)合生物合成人胰島素。在藥物劑型上，門冬胰島素為超短效胰島素類似物，地特胰島素為超長效胰島素類似物，生物合成人胰島素為雙效胰島素制劑；在降糖作用機(jī)理上，三者作用于機(jī)體后均可通過促進(jìn)脂肪、蛋白質(zhì)的合成而加速葡萄糖的主動轉(zhuǎn)運(yùn)，減少糖異生原料，進(jìn)而發(fā)揮降糖作用[6-7]。在聯(lián)合用藥作用機(jī)制上，一方面，門冬胰島素、地特胰島素分別屬于短效、超長效胰島素，前者重在控制餐后血糖，后者重在控制下餐的餐前血糖，基于人體葡萄糖合成代謝特征，短效、超長效胰島素聯(lián)合作用更符合胰島素的生理性峰值分泌特點(diǎn)，可同時滿足基礎(chǔ)和餐時胰島素的雙重需求，從而提高降糖效果[8]；另一方面，在同時應(yīng)用門冬胰島素的基礎(chǔ)上，相較于生物合成人胰島素，地特胰島素作用持續(xù)時間更長，且在藥物動力學(xué)特征上地特胰島素分子向外周靶組織的分布更為平緩，憑借其脂肪酸側(cè)鏈、白蛋白的結(jié)合及胰島素分子間的聚合，對孕婦血糖的降低過程更穩(wěn)定、有效，可在避免孕婦出現(xiàn)低血糖的同時促進(jìn)其血糖處于平穩(wěn)狀態(tài)，為母嬰預(yù)后提供更為穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境[9-10]。因此，地特胰島素與門冬胰島素聯(lián)合用藥方案可更好地提高GDM 孕婦的血糖控制效果及安全性。

高血糖為細(xì)菌、病毒的生長提供良好的環(huán)境條件，同時造成胰島素、腎上腺素大量釋放，導(dǎo)致體內(nèi)炎癥因子增多，與炎癥反應(yīng)的激活密切相關(guān)，并通過炎癥反應(yīng)的介導(dǎo)增加孕婦早產(chǎn)、胎盤早剝及產(chǎn)后出血等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險[11-12]。同時，高血糖是氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要應(yīng)激源，循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，孕婦機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)的加劇會打破機(jī)體氧化與抗氧化之間的平衡，導(dǎo)致胎盤的血液灌注量減少和低氧狀態(tài)，從而增加早產(chǎn)、新生兒低血糖、胎盤早剝及產(chǎn)后出血等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率[13-14]。Hs-CRP、IL-6、TNF-α 為反映機(jī)體炎癥反應(yīng)的敏感性及特異性指標(biāo)，血清GSH-Px、SOD、MDA 則是機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要產(chǎn)物，血清MDA 水平升高，SOD 及GSH-Px 活性降低，提示機(jī)體存在著自由基氧化損傷的病理過程。本研究中，治療后MD+DT 組患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-α 均低于MD+HC 組，血清GSH-Px、SOD 均高于MD+HC 組，血清MDA 低于MD+HC 組，即門冬胰島素聯(lián)合地特胰島素治療對GDM 孕婦機(jī)體炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)的抑制效果優(yōu)于門冬胰島素聯(lián)合生物合成人胰島素。一方面，與門冬胰島素聯(lián)合地特胰島素治療能提高GDM 孕婦的血糖控制效果有關(guān)[15]；另一方面，相關(guān)文獻(xiàn)證實(shí)，門冬胰島素聯(lián)合地特胰島素治療對GDM 孕婦胰島素抵抗的改善效果優(yōu)于門冬胰島素聯(lián)合生物合成人胰島素，不僅可調(diào)節(jié)胰島素抵抗發(fā)揮間接抗炎、抗氧化作用，且可提高對炎癥介質(zhì)釋放及氧自由基生成的抑制效果，從而更好地抑制孕婦機(jī)體炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)[16]。

MD+DT 組孕婦不良妊娠事件發(fā)生率低于MD+HC 組。門冬胰島素聯(lián)合地特胰島素治療可通過對炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)的抑制，更好地改善GDM 孕婦妊娠結(jié)局。

綜上所述，門冬胰島素聯(lián)合地特胰島素治療方案對GDM 孕婦的血糖控制效果優(yōu)于門冬胰島素聯(lián)合生物合成人胰島素，并可在提高孕婦血糖控制水平的基礎(chǔ)上，更好地抑制孕婦機(jī)體炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而改善孕婦妊娠結(jié)局，可作為GDM 優(yōu)選的治療方案。本研究仍存在一定不足，樣本量小，且GDM 孕婦病情變化多樣，未來還需大樣本的研究來確認(rèn)門冬胰島素聯(lián)合地特胰島素在GDM 孕婦治療中的有效性、安全性，以進(jìn)一步提高研究結(jié)果的可靠性。