膿毒性休克院內死亡的風險預測模型構建與驗證

朱沙沙，蘭 天，李戰煒

1.安陽市中醫院重癥醫學科（河南安陽 455002）

2.安陽市第三人民醫院神經內科（河南安陽 455001）

3.安陽市中醫院急診科（河南安陽 455002）

膿毒性休克是由于微生物感染及其毒素等產物引起的循環衰竭、細胞代謝異常的疾病狀態，屬于一種嚴重的全身性疾病，病死率高[1]。調查發現，我國膿毒癥的發病率約為0.3%，其中約15%的患者惡化為膿毒性休克，在重癥監護室入院診斷時約2.5%～23.4%屬于膿毒性休克[2]。研究顯示，膿毒癥的病死率為30%～40%，膿毒性休克的病死率則高達50%[3]。目前關于膿毒性休克預后的預測指標及死亡危險因素分析研究較多，有報道指出乳酸清除率可預測膿毒性休克患者的預后，其水平越高患者死亡的風險越低[4]。另有研究指出，凝血及纖溶功能紊亂不僅可評價膿毒性休克的嚴重程度，還可預測預后不良發生率[5]。也有報道顯示，合并器官功能衰竭數目、碳酸氫鈉靜脈應用均是膿毒性休克死亡的獨立危險因素，而血液凈化治療是其保護因素[6]。然而，既往研究無法個體化、可視化預測膿毒性休克院內死亡的風險。列線圖（Nomogram）是基于危險因素分析的一種個體化、可視化風險預測模型，可定量預測不良事件的發生率，從而指導臨床工作[7-8]。本研究通過回顧性分析膿毒性休克患者的臨床資料、建立膿毒性休克院內死亡風險的Nomogram 預測模型并驗證其效能，以期為指導膿毒性休克臨床工作、降低死亡率提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析安陽市中醫院2019 年1 月至2022 年12 月收治的324 例膿毒性休克患者的臨床資料，以 2 ∶ 1 的比例隨機分為訓練集（216 例）和驗證集（108 例）。將訓練集根據是否發生院內死亡分為死亡組（91 例）和生存組（125 例）。納入標準：①符合膿毒性休克診斷標準[9]；②臨床資料完整。排除標準：①合并其他原發病，如惡性腫瘤等；②有嚴重創傷；③非膿毒性休克原因死亡；④轉院或主動放棄治療。

1.2 方法

回顧性收集一般資料，包括性別、年齡、感染部位、收縮壓、舒張壓、肺動脈楔壓、平均急性生理學與慢性健康狀況（Acute physiology and chronic health evaluation II, APACHE II）評分、器官功能障礙數目、白蛋白、血小板計數（platelet count, PLT）、纖維蛋白原（fibrinogen, FIB）、D-二聚體（D-dimer, D-D）、乳酸清除率、碳酸氫鈉靜脈應用、血液凈化、休克距容量復蘇時間、機械通氣、是否院內死亡。

器官功能障礙包括：①循環衰竭：收縮壓＜90 mmHg 且持續＞1 h，或需要藥物支持才能維持循環穩定；②呼吸衰竭：急性起病，動脈血氧分壓/吸入氧濃度≤200 mmHg，X 線正位胸片可見雙肺浸潤影、肺動脈楔壓≤18 mmHg 或無左房壓力升高證據；③肝臟衰竭：血膽紅素＞34.1 μmol/L，并伴有轉氨酶升高（＞正常值*2），或已有肝性腦病；④腎臟衰竭：血肌酐＞176.8 μmol/L，伴少尿或多尿，或需血液凈化治療；⑤胃腸衰竭：上消化道出血，24 h 出血量＞400 mL，或胃腸蠕動消失不能耐受食物，或消化道穿孔或壞死；⑥代謝衰竭：不能為機體提供所需能量，糖耐量降低需使用胰島素，或出現骨骼肌萎縮、無力等；⑦血液循環衰竭：血小板＜50×109/L 或降低＞25%，或有彌散性血管內凝血；⑧中樞神經障礙：格拉斯哥昏迷量表評分＜7 分[10]。

完成容量復蘇的標準：①心率下降至正常范圍；②血流灌注改善，脈搏有力、神志精神狀態好轉、四肢溫暖、皮膚顏色恢復、毛細血管再充盈時間≤2 s；③肺動脈楔壓＞65 mmHg；④尿量＞1 mL/(kg·h)；⑤中心靜脈壓8～12 cmH2O；⑥混合靜脈血氧飽和度＞0.7；⑦乳酸＜4 mmol/L或堿缺失正常[11]。

1.3 統計分析

采用SPSS 20.0 軟件，計量資料經Shapiro-Wilk 檢驗，若符合正態分布采用均數和標準差（±s）描述、行獨立樣本t檢驗；若不符合正態分布則采用中位數和四分位數[M（P25，P75）]描述、行U檢驗；計數資料采用頻數和百分數（n，%）表示、采用χ2檢驗。采用Logistic 回歸分析探討訓練集院內死亡的因素，R 軟件包構建Nomogram 模型，Bootstrap 法和決策曲線分析（decision curve analysis, DCA）分別進行內部和外部驗證，受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC）分析Nomogram 模型預測院內死亡的效能。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

研究共納入324 例膿毒性休克患者，其中男性209 例（64.51%）、女性115 例（35.49%），平均年齡（60.86±9.32）歲，主要為肺部感染（128，39.51%），平均收縮壓（74.93±6.09）mmHg，平均舒張壓（42.53±6.09）mmHg；APACHE II評分（22.66±4.90）分。訓練集與驗證集在性別構成（P=0.681）、年齡（P=0.658）、感染部位（P=0.721）等一般資料上的差異無統計學意義，見表1。

表1 訓練集與驗證集一般資料比較Table 1.Comparison of general information between training set and validation set

2.2 訓練集死亡組與生存組一般資料比較

訓練集中有91 例死亡、驗證集中有45 例死亡，死亡率為41.98%（136/324）。訓練集中，死亡組與生存組在性別（P=0.863）、感染部位（P=0.741）方面的差異無統計學意義；但死亡組年齡（P＜0.001）、APACHE II 評分（P＜0.001）、器官功能障礙數目（P=0.041）等均高于生存組，舒張壓（P＜0.001）、收縮壓（P＜0.001）、肺動脈楔壓（P＜0.001）等均低于生存組，休克距容量復蘇時間較生存組長（P＜0.001），見表2。

表2 訓練集中死亡組與生存組一般資料比較Table 2.Comparison of general information between death group and survival group in training set

2.3 訓練集死亡危險因素分析

將訓練集中經單因素分析差異有顯著意義的變量作為自變量，將是否死亡作為因變量。經Logistic 回歸分析，APACHE II 評分、白蛋白、PLT、FIB、D-D、乳酸清除率、碳酸氫鈉靜脈應用、休克距容量復蘇時間、機械通氣為患者死亡的影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 訓練集死亡的影響因素Logistic回歸分析Table 3.Logistic regression analysis of the influencing factors of death in the training set

2.4 患者死亡的Nomogram模型構建

基于Logistic 回歸分析結果，構建患者院內死亡的Nomogram 模型，見圖1。

圖1 患者院內死亡的風險預測Nomogram模型圖Figure 1.Nomogram model for predicting the risk of patients' in-hospital death

2.5 患者死亡的Nomogram模型驗證

利用Bootstrap 法分析可知，C-index=0.892、0.815，校正與標準曲線擬合度均良好，預測模型的校正曲線均表現出良好的一致性，見圖2。

圖2 患者院內死亡的風險預測Nomogram模型圖驗證Figure 2.Validation of Nomogram model for predicting the risk of patients' in-hospital death

利用ROC 分析，可知Nomogram 模型預測訓練集死亡的靈敏度、特異度、AUC 分別為94.51%、95.20%、0.905[95%CI（0.857，0.940）]；Nomogram模型預測驗證集死亡的靈敏度、特異度、AUC 分別為87.50%、94.12%、0.838[95%CI（0.755，0.902）]，見圖3。

圖3 Nomogram模型圖預測患者死亡風險的ROC曲線Figure 3.Receiver operating characteristic curve of Nomogram model for predicting patients' death risk

進行DCA，發現閾值概率在6%～80%時凈獲益率高，其臨床有效性與預測模型基本一致，見圖4。

圖4 Nomogram模型圖預測患者死亡風險的DCAFigure 4.DCA of Nomogram model for predicting patients' death risk

3 討論

膿毒性休克死亡風險高，主要致死原因為血壓下降、重要臟器血供減少、氧供下降，使得臟器功能受損甚至衰竭[12]。大量炎癥因子產生也會損傷機體的重要臟器，增加死亡風險[13]。如何精準預測膿毒性休克患者的死亡風險、并予以支持治療以降低死亡率，一直是困擾臨床醫師的重要問題。本研究中患者的院內死亡率為41.98%，低于申良紅等[14]報道的50.85%，可能與患者的個體情況、治療措施等差異有關，與胡世宇等[15]報道的44.57%接近，進一步說明膿毒性休克的死亡風險較高，預測膿毒性休克的死亡風險十分必要。

本研究發現，APACHE II 評分、白蛋白、PLT、FIB、D-D、乳酸清除率、碳酸氫鈉靜脈應用、休克距容量復蘇時間、機械通氣均是患者死亡的影響因素，與既往國內外報道一致[16-18]。分析上述因素，APACHE II 評分越高，意味著患者的狀態越差、并發多器官功能障礙綜合征而致死的風險越高；白蛋白水平越低，患者的營養狀況越差，機體對疾病和治療創傷的耐受性也越差；PLT和D-D 越高，FIB 越低，患者凝血功能障礙越嚴重，發生并發癥的風險越高；乳酸清除率越低，患者臟器損傷越嚴重；碳酸氫鈉靜脈應用可降低血壓，加重臟器缺血缺氧損傷；休克距容量復蘇時間越長，患者休克狀態持續越久，機體重要臟器的損傷越嚴重，以上原因均會增加患者的死亡風險。機械通氣可維持通氣和換氣，保持呼吸代謝狀態，減少呼吸衰竭，從而降低死亡率。因此，本研究基于上述因素構建Nomogram 模型對膿毒性休克患者院內死亡的風險進行個體化、可視化評價，從而指導臨床醫師進行有重點、有針對性的干預，以期降低死亡率。但本研究并未分析年齡、收縮壓、舒張壓、肺動脈楔壓、器官功能障礙數目、血液凈化對膿毒性休克患者死亡的影響，主要是由于這些因素與上述因素并不相互獨立，在進行Logistic 回歸分析前已排除干擾因素，保留主要因素。

本研究還發現，構建的膿毒性休克院內死亡風險預測Nomogram 模型經Bootstrap 法驗證具有良好的效能，且對訓練集、驗證集患者院內死亡風險預測均具有較高的靈敏度、特異度和AUC，進行DCA 操作發現該模型閾值概率在6%～80%時凈獲益率高，其臨床有效性與預測模型基本一致，說明本研究構建的Nomogram 模型用于預測膿毒性休克患者院內死亡風險較為可靠。

綜上所述，膿毒性休克患者院內死亡風險高，且APACHE II 評分、白蛋白、PLT、FIB、D-D、乳酸清除率、碳酸氫鈉靜脈應用、休克距容量復蘇時間、機械通氣均是其影響因素，根據Logistic回歸分析建立的Nomogram 死亡風險預測模型效能良好、具有較好的臨床價值。但本研究仍存在不足，膿毒癥休克院內死亡的危險因素分析可能不全面，進而影響Nomogram 預測模型的可靠性，后期應擴大樣本量進一步完善及修正；另外，如何對篩選出的膿毒癥休克院內高死亡風險患者進行干預未作進一步分析，未來有待深入研究。