新診斷2型糖尿病患者酮癥傾向的危險因素及預測模型構(gòu)建

蔡佳瑤，顧雪疆，彭宇輝

1.溫州醫(yī)科大學溫州市第三臨床學院（溫州市人民醫(yī)院）內(nèi)分泌科（浙江溫州 325000）

2.溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科（浙江溫州 325000）

臨床上，部分2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者以酮癥或酮癥酸中毒起病并被確診，被稱為酮癥傾向的T2DM（ketosis pronetype 2 diabetes mellitus, KP-T2DM）患者，這一命名被世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）于2019 年列入混合型糖尿病分類中[1]。越來越多的T2DM 患者以酮癥起病，其起病急、臨床癥狀明顯、疾病負擔重。本研究通過比較各指標與新診斷T2DM 患者酮癥發(fā)生的相關(guān)性，探討新診斷T2DM 患者酮癥的發(fā)生情況及影響因素，并進一步探討預測酮癥發(fā)生的因素，以期為臨床新診斷T2DM 患者酮癥防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入 2017 年1 月至2022 年6 月在溫州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的新診斷T2DM 患者205 例。納入標準：①符合《中國2 型糖尿病防治指南（2017年版）》中T2DM 診斷標準[2]；②糖尿病相關(guān)抗體陰性、甲狀腺功能正常；③既往未診斷為糖尿病、糖尿病發(fā)病病程≤1 年；④未行降糖治療、空腹血清C 肽≥0.3 mmol/L 的成年患者[3]；排除標準：①既往有明確甲狀腺疾病和（或）目前雖甲狀腺功能正常但正行藥物治療的甲狀腺疾??；②1 型糖尿病等其他類型糖尿??；③酮癥以外的其他嚴重急慢性糖尿病并發(fā)癥；④嚴重器質(zhì)性疾病。

甲狀腺功能正常的診斷標準：促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone, TSH）：0.27～4.2 mIU/L；血清游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine,FT3）：3.1～6.8 pmol/L；游離四碘甲狀原氨酸（free tetra-iodimethmoine, FT4）：12～22 pmol/L。

根據(jù)是否酮癥起病分為單純起病組，無酮癥或酮癥酸中毒起??；酮癥起病組，入院血糖＞13.9 mmol/L，有酮癥（無明顯誘因的血酮體或尿酮體陽性），血酸堿度無異常或血碳酸氫根無異常。本研究經(jīng)溫州醫(yī)科大學溫州市第三臨床學院（溫州市人民醫(yī)院）倫理審查委員會批準（KY-2022-412）。

1.2 方法

根據(jù)住院電子病歷資料收集患者性別、年齡、糖尿病病程、糖尿病發(fā)病病程內(nèi)下降體重。采用標準化方法采集患者身高、體重、收縮壓、舒張壓，計算體重指數(shù)（body mass index, BMI）、胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model of assessment for insulin resistance index, HOMA-IR）。

采集患者空腹8 小時以上血生化指標，使用全自動生化免疫流水線（羅氏 ccc702）進行檢測。用膽固醇氧化酶法測定甘油三酯（triglyceride,TG），直接法測定低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C），GPO-POD 法測定總膽固醇（total cholesterol, TC），肌酐酶HMMPS 測定血肌酐，尿酸氧化酶法測定血尿酸，己糖激酶法測空腹血糖。使用糖化血紅蛋白分析儀（Tosoh HLC-723G8），采用高效液相色譜測定糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin, HbA1c）。使用全自動化學發(fā)光免疫分析儀（雅培I2000），采用化學發(fā)光微粒子免疫檢測法測定空腹血糖、空腹胰島素、空腹血清C 肽、進餐后2 小時血清C 肽。使用全自動生化免疫流水線（羅氏ccc702），采用電化學發(fā)光法測定TSH、FT3、FT4、甲狀腺抗體。

1.3 統(tǒng)計分析

采用SPSS 25.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)和標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗。分類變量資料以頻數(shù)和百分比（n，%）表示，組間比較采用卡方檢驗。采用單因素及多因素Logistics 回歸分析酮癥發(fā)生保護及危險因素并建立Logistics 回歸模型。運用受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線評價預測模型及各獨立指標對新診斷T2DM患者酮癥起病的預測價值。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

研究共納入新診斷T2DM 患者205 例。與單純起病組相比，酮癥起病組患者男性占比較多（P=0.009），起病后下降體重（P＜0.001）、HbA1c（P＜0.001）、HOMA-IR（P＜0.001）更高；而年齡（P＜0.001）、收縮壓（P=0.003）、糖尿病病程（P=0.014）、HDL-C（P=0.001）、空腹及餐后2 小時血清C 肽（P＜0.001）、TSH（P=0.003）、FT3（P=0.012）、FT3/FT4（P=0.002）均更低，見表1。

表1 單純起病組與酮癥起病組患者的基線特征Table 1.Baseline characteristics of patients in the simple onset group and the ketosis onset group

2.2 單因素及多因素Logistics回歸分析

回歸分析結(jié)果顯示HbA1c（P=0.018）、HOMA-IR（P＜0.001）是新診斷T2DM 患者酮癥起病的危險因素。年齡（P=0.001）、空腹血清C 肽（P=0.018）、HDL（P=0.024）、TSH（P=0.012）是新診斷T2DM患者酮癥起病的保護因素，見表2。

表2 新診斷T2DM患者酮癥起病的單因素及多因素Logistics回歸分析Table 2.Univariate and multivariate Logistics regression analysis of the onset of ketosis in patients with newly diagnosed T2DM

2.3 新診斷T2DM患者發(fā)生酮癥的預測模型構(gòu)建

以酮癥起病、非酮癥起病為研究終點，以年齡、HbA1c、空腹血清C 肽、HOMA-IR、HDL、T SH 構(gòu)建酮癥預測模型。預測模型的AUC 為0.880，最佳截斷值0.354、特異度80.8%、靈敏度86.3%（表3）。分別對酮癥預測模型、年齡、HbA1c、HDL、空腹血糖C 肽、HOMA-IR、TSH繪制ROC 曲線，結(jié)果顯示酮癥預測模型的診斷性能較各獨立指標預測性能好（圖1）。

圖1 酮癥預測模型及各獨立指標對新診斷T2DM患者酮癥傾向預測的ROCFigure 1.ROC of ketosis prediction model and the prediction of ketosis tendency by each independent index in newly diagnosed T2DM patients

表3 酮癥預測模型及各獨立指標對新診斷T2DM患者酮癥傾向的診斷價值Table 3.The diagnostic value of the ketosis prediction model and each independent index on the tendency of ketosis in newly diagnosed T2DM patients

3 討論

臨床上越來越多的T2DM 患者以酮癥起病，研究表明，由于2 型糖尿病患者較1 型糖尿病患者基數(shù)更大，故2 型糖尿病患者伴酮癥的情況更為常見[4]。目前KP-T2DM 發(fā)病機制尚不完全清楚，可能與糖毒性和脂毒性協(xié)同導致β 細胞功能衰竭、胰島素抵抗、生化代謝失調(diào)等有關(guān)。臨床KP-T2DM 患者起病年齡更小，病程更短，起病后體重下降程度明顯，胰島自身免疫標志物陰性、胰島素一過性缺乏，且存在明顯的胰島素抵抗[5-6]。KP-T2DM 患者中男性居多，Louet 等[7]研究發(fā)現(xiàn)，男性比女性更容易發(fā)生β 細胞衰竭，可能與雌激素缺乏或雄激素過量相關(guān)，以上特點與本研究相一致。

本研究探討了新診斷T2DM 患者酮癥起病的危險因素，并建立預測模型分析相關(guān)指標對酮癥傾向的診斷能力。結(jié)果顯示年齡、HDL、空腹血清C 肽水平、TSH 是新診斷T2DM 患者酮癥發(fā)生的保護因素，HbA1c、HOMA-IR 是危險因素。酮癥預測模型對于酮癥傾向的預測價值優(yōu)于各獨立指標，且特異度80.8%、靈敏度86.3%，提示酮癥預測模型對于新診斷T2DM 患者是否酮癥起病具有較好的預測價值。本研究中，KP-T2DM 患者空腹血清C 肽水平更低，糖化血紅蛋白、HOMA-IR 水平更高，提示胰島素分泌水平較低，存在更明顯的高糖毒性和胰島素抵抗，且急性期KP-T2DM 患者的胰島功能受損更嚴重。既往研究發(fā)現(xiàn)，KP-T2DM 患者HbA1c更高，其可通過葡萄糖毒性傾向的β 細胞功能障礙及胰島素抵抗的自然史與1 型糖尿病、經(jīng)典T2DM區(qū)分[8]。此外，Briaud 等[9]通過大鼠實驗證實，脂毒性在胰島慢性高血糖的情況下可損害葡萄糖誘導的胰島素分泌。本研究發(fā)現(xiàn)KP-T2DM 患者HDL 水平偏低，但尚未發(fā)現(xiàn)TG、TC 等存在明顯差異。

本研究結(jié)果顯示TSH 為KP-T2DM 患者的保護因素。既往研究表明，甲狀腺激素與T2DM 存在密切關(guān)系，劉志文等[10]發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能正常的T2DM 患者存在甲狀腺軸功能紊亂，金紅梅[11]發(fā)現(xiàn)FT3、FT4 水平越低，病情越重，且甲狀腺激素水平和胰島素分泌水平互相影響。Verga 等[12]發(fā)現(xiàn)胰腺β 細胞存在甲狀腺受體，從而導致甲狀腺激素影響β 細胞功能。有研究表明，血清空腹C 肽水平下降與TSH 的下降相關(guān)，Chen 等、Madsbad 等發(fā)現(xiàn)低水平胰島素分泌可使甲狀腺激素水平降低[13-14]。

綜上所述，年齡、HDL、空腹C 肽水平、TSH 是新診斷T2DM 患者酮癥發(fā)生的保護因素，HbA1c、HOMA-IR 則是危險因素，酮癥預測模型對于新診斷T2DM 患者酮癥傾向具有較好的預測價值。本研究存在一定局限，且納入樣本量較少，未來有待開展大樣本的研究進一步探討。