基于Citespace對生化湯研究進展的可視化分析

獨文晨，黃菁宇，談 勇，夏桂成

1.南京中醫藥大學第一臨床醫學院（南京 210023）

2.南京中醫藥大學附屬醫院生殖醫學科（南京 210029）

生化湯出處說法不一，后被《傅青主女科·產后編》收錄而廣泛流傳，是治療婦科疾病的經典名方。原方組成：當歸八錢、川芎三錢、桃仁（去皮尖，研）十四枚、黑姜五分、炙甘草五分，上藥用黃酒和童便各半煎煮后服用[1]。方中當歸活血補血，川芎活血理氣，桃仁祛瘀行氣，干姜溫經散寒，甘草調和諸藥。生化湯具有溫經止痛、行氣祛瘀之效，臨床常用于多種婦科疾病，更是治療產后病的經典方藥。目前關于生化湯的個案分析和臨床療效研究越來越多，但尚未見相關文獻計量學報道。Citespace 是一款由陳超美教授研發的基于Java 語言的可視化文獻計量分析應用程序，通過對研究文獻的數據信息進行處理、挖掘、分析、總結及繪制圖譜，可以直觀且深度地了解某一領域的動態發展過程、研究熱點及未來發展趨勢[2]。本研究應用Citespace 6.1.R6 軟件對中國知網（CNKI）中生化湯相關文獻進行文獻計量學分析，通過繪制可視化圖譜，了解生化湯的研究現狀及趨勢，發現研究熱點并探索未來研究趨勢，為進一步開展生化湯領域的研究提供參考，以期更好地服務臨床。

1 資料與方法

1.1 數據來源及篩選

以中國知網（CNKI）為中文文獻數據來源，檢索條件設置為“主題（精確）”，檢索詞選定“生化湯”，檢索時限為建庫至2022 年10 月31 日，共檢出中文文獻2 045 篇。英文文獻以Web of Science（WOS）核心合集數據庫為數據來源，檢索條件設置為：TS=（Shenghua Tang）OR TS=（Shenghuatang）OR TS=（Sheng hua tang）OR TS=（Shenghua soup）OR TS=（Shenghua Decoction）OR TS=（Decoction for Puerperal Blood Stasis），檢索時限為建庫至2022 年10 月31 日，共檢出英文文獻64 篇。

通過閱讀題目和摘要，排除與研究主題無關及信息不全的文獻、重復文獻、綜述及會議論文、報紙、專利、成果等，篩選出中文文獻1 307 篇，英文文獻32 篇。由于英文文獻數量較少，且數據分析較為困難，最終未納入本研究。

1.2 數據處理及分析方法

將納入的中文文獻導入Citespace 6.1.R6 軟件進行數據處理與分析。數據清洗：①統一機構名稱：歷史機構名稱有所變動，如“河南中醫學院”“河南中醫藥大學”統一改為“河南中醫藥大學”；不細分科室，如“南京中醫藥大學附屬醫院婦科”“南京中醫藥大學附屬醫院藥劑科”統一改為“南京中醫藥大學附屬醫院”。②合并關鍵詞：將同義詞、表達相同詞義的詞語進行合并，如“陰道流血”“陰道出血”統一為“陰道出血”；“惡露不絕”“惡露不盡”統一為“惡露不絕”。參數設置：時間切片分區為1960 年1 月—2022 年10 月，時間切片（year per slice）為1，節點類型（node types）選取作者（author）、機構（institution）、關鍵詞（keyword），閾值（top N per slice）均為25。繪制作者與機構合作網絡圖、關鍵詞共現與聚類圖，對關鍵詞采用pathfinder、pruning sliced networks、pruning the merged network圖譜修剪算法，使圖譜表達更直接美觀，并使用Timeline view、Burstness 功能繪制關鍵詞的時間線圖及關鍵詞突現圖。關鍵詞的中介中心性表示節點在網絡中的重要程度，可以反映該研究領域的熱點方向，一般以中介值≥0.1 為條件評價該網絡節點的重要性[3]。聚類分析中聚類模塊值（modularity Q, Q）表示聚類節點聯系程度，聚類輪廓平均值（Silhouette, S）表示聚類主題關聯性，一般而言，Q ＞ 0.3 表示聚類結構顯著，S ＞ 0.5表示聚類合理，S ＞ 0.7 則表示聚類具有一定的顯著性和可信性[4]。

2 結果

2.1 發文趨勢

研究共納入中文文獻1 307 篇，年度發文趨勢見圖1。首篇文獻為杜茜芝、任坤于1960 年發表在《江西中醫藥》的《生化湯對產后調理作用的觀察》[5]。發文趨勢可以分為以下三個階段：①緩慢增長期（1960—1993 年）：此階段為生化湯研究的初始階段，發文量低于10 篇，自1980年開始，發文量出現緩慢增加。②快速增長期（1994—2000 年）：發文量大幅度增加，生化湯研究處于飛速發展階段，至2000 年發文量突破50 篇。③平臺期（2001—2022 年）：近20 年文獻量在30～60 篇波動。總體來看，國內生化湯的研究依然屬于熱點問題。

圖1 1960—2022 年CNKI生化湯文獻的年發文量Figure 1.Annual publications on Shenghua Decoction in CNKI from 1960 to 2022

2.2 作者合作

納入的1 307 篇文獻共包含作者898 人，其中發文量最多的作者為宋金春，共發文9 篇。根據普賴斯定律計算公式[6]，得出生化湯相關文獻的核心作者發文量≥3.37 篇，即發文量在4 篇及以上的核心作者共16 位，見表1。

表1 生化湯文獻發文量≥4篇的作者Table 1.Authors with publications≥4 on Shenghua Decoction

對生化湯文獻的作者合作網絡進行分析，獲得898 個節點，397 條連線，網絡密度為0.001。圖中節點大小表示作者發文量的多少，節點之間的連線表示合作關系及關系強弱。如圖2 所示，目前對生化湯的研究形成了以宋金春、崔曉萍、史恒軍、李良業為代表的4 個研究團隊，且各研究團隊間未形成明顯連線，說明各團隊之間未形成合作關系。

圖2 生化湯文獻的作者合作網絡Figure 2.Cooperation network of authors in publications on Shenghua Decoction

2.3 機構合作

納入的1 307 篇文獻共涉及759 家機構，發文量在4 篇及以上的機構共16 家，發文量排名前三的機構分別為南京中醫藥大學（15 篇）、武漢大學人民醫院（10 篇）、浙江中醫藥大學附屬第二醫院（6 篇），見表2。

表2 生化湯文獻發文量≥4篇的機構Table 2.Institutions with publications≥4 on Shenghua Decoction

對納入文獻進行可視化分析，共得到節點756 個，連線84 條，圖譜密度為0.000 3，見圖3。說明發文機構較多，但互相之間聯系較少，機構分散廣泛，缺少中心性及聚集性。由圖譜得知，對生化湯關注度較高的機構多為中醫藥大學及中醫院，且團隊間的合作存在明顯地域性，尚未形成國內合作網絡。如南京中醫藥大學合作較多的機構為常州市中醫院，天津中醫院大學合作較多的機構為天津中醫院大學附屬醫院，較少有跨省份的機構合作。

圖3 生化湯文獻的機構合作網絡Figure 3.Cooperation network of institutions in publications on Shenghua Decoction

2.4 關鍵詞

2.4.1 關鍵詞共現分析

關鍵詞是對文獻核心主題和重要信息的高度概括，能夠反映該領域的研究熱點與前沿[6]。選擇節點類型“keyword”進行關鍵詞共現可視化分析，得到節點763 個、連線2 244 條，圖譜密度為0.007 7，見圖4。

圖4 生化湯文獻關鍵詞的共現網絡Figure 4.Co-occurrence network of keywords in publications on Shenghua Decoction

生化湯相關文獻中頻次≥32的關鍵詞見表3。結合關鍵詞信息可知，基礎關鍵詞為生化湯，且頻率最高，說明本研究緊扣主題。除基礎關鍵詞外，生化湯的研究熱點集中在生化湯的適用病癥，如藥物流產、陰道出血、惡露不絕、流產后、人工流產、剖宮產及產后出血；生化湯的主要研究方向為臨床療效、治療應用、治療藥物。米索前列醇、米非司酮、縮宮素為生化湯療效驗證的對照藥物；生化湯主要聯合西藥應用，以證明中西醫結合療法的增益效果。通過對關鍵詞中介中心性進行計算，發現中心性排名前三的關鍵詞為加味生化湯、藥物流產和臨床療效，表明生化湯研究的熱點集中在生化湯的加減應用、臨床作用及臨床療效觀察等方面。

表3 生化湯文獻頻次≥32的關鍵詞Table 3.Frequency of keywords≥32 in publications on Shenghua Decoction

2.4.2 關鍵詞聚類分析

采用Citespace 軟件中的對數似然比（loglikelihood ratio, LLR）算法對763 個關鍵詞進行標簽聚類，獲得生化湯文獻中關鍵詞聚類的網絡展示，見圖5。聚類模塊值Q=0.567 6，說明聚類結構顯著；平均輪廓值S=0.849 6，提示聚類結果可信。本研究關鍵詞共形成了15 個有效聚類，直觀地體現出本研究的知識結構及動態變化過程。

圖5 生化湯文獻關鍵詞的聚類網絡展示Figure 5.Clustering network of keywords in publications on Shenghua Decoction

研究選取了頻次排名前15 的聚類，分別為#0 生化湯、#1 治療應用、#2 米非司酮、#3 治療藥物、#4 益母草、#5 加味生化湯、#6 剖宮產、#7 藥物流產、#8 惡露不絕、#9 子宮內膜息肉、#10 產后出血、#11 產后腹痛、#12 清源生化湯、#13 反相高效液相色譜法、#14 水提醇沉。由于經算法自動生成的聚類標簽不能準確地表示各聚類的研究主體，故需對各聚類模塊所包含的關鍵詞重新進行歸納，總結后結果見表4。將15 個有效聚類分為三大類：①治療疾病及臨床應用：生化湯的臨床適應證包括剖宮產、藥物流產、惡露不絕、子宮內膜息肉、產后出血及產后腹痛；治療應用為中醫藥療法。②藥理實驗研究：包括反相高效液相色譜法及水提醇沉法。③藥物及組方研究：主要研究生化湯的組成、相關加減方如加味生化湯的臨床應用、清源生化湯的適應證，以及生化湯與功效類似的西藥如米索前列醇、米非司酮和具有活血化瘀功效的益母草的藥物療效比較。

表4 生化湯文獻關鍵詞的聚類分析Table 4.Clustering analysis of keywords in publications on Shenghua Decoction

2.4.3 關鍵詞時間線分析

時間線圖可直觀呈現各個聚類的時間跨度和內在聯系，從而體現不同時期的研究熱點。基于聚類結果，選擇“Timeline view”繪制生化湯文獻的時間線圖。如圖6 所示，#0 生化湯、#1 治療應用、#4 益母草和#5 加味生化湯為較早的研究，時間跨度大；#2 米非司酮、#6 剖宮產及#7藥物流產研究開始時間較晚，但延續至今。從文獻類型分析，2000 年前的文獻個案分析，醫家運用生化湯的體會、心得、經驗占大多數；2000 年后的文獻多為臨床試驗、臨床研究、藥物分析等更具有客觀指標的驗證性研究。從文獻內容分析，1995 年前對生化湯的療效觀察范圍為人工流產術后、藥物流產術后患者整體狀況；而1995 年后關注點聚焦于局部，內容為子宮復舊不全、子宮恢復情況；2005 年后關注點更細，如宮內組織物殘留、產后胎盤胎膜殘留。說明隨著時代的發展，更多客觀評價指標與精密科學儀器的出現促進了生化湯更進一步的研究。

圖6 生化湯文獻的時間線分布Figure 6.Publication time distribution in publications on Shenghua Decoction

2.4.4 關鍵詞突現分析

關鍵詞突現可以反映該領域在短時間內關鍵詞頻次顯著增加的情況，代表這段時間內的研究熱點，并且可以預測該領域的研究趨勢[7]。如圖7所示，突現強度最高的關鍵詞為流產后（13.14），持續時間為1997—2004 年，突現強度排名前6的關鍵詞為流產后、縮宮素、剖宮產、陰道出血、惡露不絕、治療藥物。按照時間順序，生化湯的研究熱點可分為以下三個階段：①早期（1980—2002 年）：研究熱點為炙甘草、益母草、活血化瘀。②中期（1995—2010 年）：研究熱點為出血時間、流產后出血、陰道出血、月經恢復、胎盤殘留等，此時期研究文獻突現詞增多，一是由于此期間年度發文量驟增，二是對生化湯的研究更加多樣化。③近期（2011—2022 年）：研究熱點為生化湯的適應證（剖宮產后子宮復舊不良、產后出血、惡露不絕和子宮內膜息肉），以及生化湯化裁（清源生化湯）。

3 討論

生化湯是中醫婦產科常用方劑，其出處有多種說法，最早出現文字記載的生化湯源自《景岳全書·婦人規》[8]，但如何創立、何人創立均未記載。《竹林寺女科》中的《女科秘要》則提到：“產后諸癥俱以生化湯為君，其余不過隨癥加減而已”[9]。現臨床常用的生化湯組成則出自《傅青主女科》，書中認為生化湯是“血中圣藥”，具有祛瘀生新、溫經止血的功效，適用于多虛多瘀的產后病[1]。然而臨床應用發現，生化湯的適應證不應局限在產后病，它對于子宮內膜息肉、宮腔鏡術后等亦有明顯的臨床療效[10-12]。本研究應用Citespace 軟件對生化湯相關文獻進行了可視化分析，直觀展示了該領域的研究熱點及發展趨勢。

研究結果顯示，生化湯的年發文量在1990—2000 年十年間驟增，發文數量從個位數增至50余篇，之后的20 年間發文數量保持穩定，說明生化湯的研究熱度持續存在，且研究類型從臨床個案報道向臨床試驗、藥理實驗過渡，出現了更多客觀療效評價指標。從發文作者分析，核心作者16 人，共發文78 篇，僅占總發文數的6%，說明未形成穩定的研究團隊進行長期跟蹤研究，研究缺乏延續性。作者合作網絡圖顯示形成了4個研究團隊，以宋金春、曾俊芬為代表的武漢大學人民醫院的研究團隊，主要研究方向為生化湯血清藥物化學、藥物動力學及生化湯的提取工藝[13-15]；來自陜西中醫藥大學的崔曉萍團隊，研究方向為生化湯對產后惡露不絕的治療效果、對子宮復舊及生殖周期再恢復的影響[16-17]；李良業、王鳳英為首的河南洛陽正骨醫院的研究團隊，主要研究清源生化湯對各種創傷后膿毒血癥患者各系統臟器功能的影響[18-22]；來自第四空軍大學的史恒軍教授研究團隊，研究內容從生化湯的源流到生化湯的藥理學研究進展均有涉及，后期主要研究不同介質、溶媒對生化湯中有效成分阿魏酸的溶出率的影響[23-25]。通過作者合作網絡圖可以看出，研究團隊內合作較為緊密，但團隊間無明顯合作交流，未來應加強學術交流與合作。結合文獻分析，可能與團隊研究方向不同有關，一定程度上說明了生化湯研究領域的廣泛性。從機構合作網絡圖可以看出，發文機構之間聯系較少，跨省份合作較少。究其原因，可能有二：一是中醫藥流派有明顯的地域特色，不同地區對生化湯的研究深度與臨床應用程度不同；二是各機構中心度均為0，較其他研究而言，缺少核心機構的帶動性或提供中間樞紐。

根據關鍵詞共現和聚類結果可知，生化湯的研究熱點主要集中在以下方面：①子宮復舊：最早出現于1997 年，在2013—2022 年間爆發成為研究熱點。近期相關研究從不同方面驗證了生化湯對子宮復舊的療效，鄧袁麗等的Meta 分析表明生化湯可縮短惡露不盡時間，促進子宮復舊[26]。研究表明，在剖宮產術后運用生化湯加減聯合縮宮素可促進宮底下降及子宮體積縮小、縮短惡露不凈時間、減少惡露排出量、改善血液流變學，加速子宮復舊，且未見明顯不良反應[27]。②子宮內膜息肉：最早出現于2014 年，在2017—2022年爆發為研究熱點。宮腔鏡是診斷和治療子宮內膜息肉的金標準，但術后息肉的復發率較高，術后配合雌孕激素類藥物治療具有一定效果，但不良反應較多[28]。梁莉和陳小嬌等的研究表明，術后聯合生化湯加減治療有利于降低患者的子宮內膜厚度，減少月經量，降低息肉復發率，并且可提高妊娠率[10-11]。湯娟等的研究表明，子宮內膜息肉宮腔鏡術后使用生化湯可以有效改善內分泌指標及血清炎性因子水平，降低術后相關不良反應發生率[12]。③稽留流產：最早出現于2006 年，爆發期為2015—2022 年，突現強度為7。稽留流產病因尚未完全明確，但已證實的因素有宮腔結構異常、胚胎著床位置異常等[29]，現代醫學多采用藥物流產、清宮術或藥物聯合手術治療。郭西寧的研究發現，稽留流產患者運用生化湯聯合米非司酮治療，能夠顯著縮短陰道流血時間和月經恢復時間，降低宮腔粘連、盆腔感染的發生率，提高臨床療效[30]。何燕南等的臨床研究提示，加味生化湯聯合米索前列醇可改善稽留流產患者的流產效果，減少陰道出血量，改善患者凝血功能，降低手術率，減少不良反應[31]。伍靚的研究團隊發現，加味生化湯聯合優思悅可促進稽留流產清宮術患者子宮功能的恢復，縮短術后陰道流血時間，調整月經周期，對術后宮腔粘連的防治效果優于單用優思悅[32]。④基礎研究：生化湯原方組成藥物有當歸、川芎、桃仁、炮姜和炙甘草。早期藥理實驗表明，生化湯提取物具有抗炎、止血、鎮痛的作用，并且有類似縮宮素收縮子宮的作用[33]。另有研究表明，生化湯可降低大鼠的血漿黏度，降低紅細胞聚集性，抑制血小板聚集，降低血小板黏附性，延長血栓形成時間，縮短血栓長度，抑制血栓形成，從而改善機體血液流變性，改善子宮微循環狀態，諸多客觀指標證實了生化湯活血化瘀的功用[34-35]。生化湯的網絡藥理學分析發現，該方可能通過調節PI3K-Akt、FoxO、cytokine-cytokine receptor interaction、Hippo、Wnt 信號通路，從而加快子宮組織細胞的修復，改善子宮微循環，加速子宮復舊[36]。

本研究存在一定不足。生化湯為經典古方，故名老中醫驗案報道和療效驗證研究較多，但缺少多中心、大樣本、隨機對照的臨床研究，無法提供更高級別的循證醫學證據。其次，生化湯對產后病及多種婦科疾病的療效確切，但未見生化湯在體內代謝途徑的相關研究，只有極少相關機制研究，有待于更深一步的研究。第三，生化湯為中藥復方，組方復雜，加減眾多，但目前藥理研究集中于單味藥的有效成分探究或藥對的靶點通路研究，未對全方進行整體藥理學及相關通路的研究。第四，檢索WOS 核心合集數據庫獲得的生化湯相關英文文獻數量較少且數據分析較未困難，未納入本研究，無法進行國內外數據對比，不能更全面地了解生化湯的研究進展。故未來擬通過檢索多個外文文獻數據庫，增加國內外研究進展對比，以期對生化湯領域的國際研究熱點和趨勢進行分析。

綜上，本研究運用CiteSpace 軟件對CNKI 數據庫中生化湯相關文獻的發文量、作者、機構、

關鍵詞等進行知識圖譜可視化分析，探討了該領域的研究歷史、研究進展與趨勢。結果顯示生化湯在臨床上廣泛使用，尤其是對妊娠病及產后病。此外，生化湯應用于其他疾病中的治療也逐步增加，近年來出現了大量的臨床報道和個案分享，但有關生化湯的基礎與機制研究依然缺乏，無法為其臨床應用提供有力的依據。目前研究熱點為剖宮產后子宮復舊不良、產后出血、惡露不絕、子宮內膜息肉以及清源生化湯。未來的研究趨勢可能為生化湯中有效成分的作用機制、生化湯聯合外治法（針灸、撳針、穴位貼敷）對產后病的治療效果、基于數據挖掘對生化湯加減中有效藥對作用分析等。本研究分析生化湯的研究現狀，發現研究熱點并預測未來研究趨勢，以期為生化湯領域開展進一步研究提供一定參考。