傳統中藥制劑向中藥新藥轉化的探討

劉 慧，馬玲玲，孫明偉，楊迎迎，尹寧寧

（山東省食品藥品審評查驗中心，山東 濟南 250014）

1 傳統中藥制劑管理現狀

1.1 傳統中藥制劑與傳統中藥制劑備案

傳統中藥制劑指僅應用傳統工藝配制的醫療機構中藥制劑，依《中華人民共和國中醫藥法》[1]規定，由醫療機構向所在地省級藥品監督管理部門備案后即可配制，無需按一般醫療機構制劑要求依法取得制劑批準文號。自原國家食藥監總局發布的《總局關于對醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑實施備案管理的公告》（2018年第19號）[2]（以下簡稱原總局2018年第19號公告）和《總局辦公廳關于做好醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑備案有關事宜的通知》（食藥監辦藥化管[2018]39號）[3]對傳統中藥制劑備案的相關事項進行部署后，各省、直轄市、自治區相繼出臺相關落實的配套法規文件細化規定，并于2019年先后實行備案。近年，由山東省的申報情況可見，目前醫療機構申請的中藥制劑大多為具有臨床使用歷史的傳統中藥制劑備案品種。

1.2 傳統中藥制劑范圍

傳統中藥制劑作為特殊的醫療機構制劑，原總局2018年第19號公告規定[2]對備案范圍有一定要求，指中藥飲片應用傳統工藝制成的傳統劑型，傳統工藝限于經粉碎或僅經水或油提取制成，傳統劑型包括膏、丸、丹、散、錠或液體劑型、顆粒劑、膠囊劑，以及用傳統方法提取制成的酒劑、酊劑。各省級相應文件對傳統中藥制劑范圍的掌握基本遵循總局規定。

1.3 傳統中藥制劑處方來源

傳統中藥制劑有兩個來源，一是經注冊批準的、符合傳統中藥制劑特點的原有制劑批準文號的醫療機構制劑轉為備案；二是首次備案新制劑。首次備案制劑的處方來源有醫療機構協定處方、臨床經驗方，或古方、秘方、驗方等，包括經過多年臨床使用歷史證明安全有效的驗方，和古代經典名方及加減化裁方等。

1.4 傳統中藥制劑備案資料簡述

根據原總局2018年第19號公告規定[2]備案資料項目，共有16項資料，可分為四部分，包括關于制劑的綜合事項、臨床使用歷史、藥學研究、藥效毒理方面。第一部分綜述資料，包括備案表、制劑名稱及命名依據、立題目的和依據、證明性文件，以及說明書及標簽設計樣稿；第二部分包括處方組成、來源、理論依據和使用背景情況資料，主要介紹處方來源依據和臨床使用歷史情況；第三部分是藥學研究部分，即工藝研究、質量研究、擬定質量標準、穩定性試驗、樣品自檢報告、原輔料的來源及質量標準、內包材選擇依據及質量標準等藥學資料；第四部分是藥理毒理類資料，包括主要藥效學、單次給藥毒性、重復給藥毒性資料及文獻。目前山東省傳統中藥制劑備案品種基本為豁免提交第四部分資料的情形。

1.5 傳統中藥制劑的臨床使用歷史要求

黨中央、國務院高度重視中醫藥工作，傳統中藥制劑備案作為國家支持中醫藥發展的具體舉措，其最重要之處在于運用傳統工藝配制的中藥制劑可直接申請備案，申請程序簡化，不需臨床試驗，且具有符合要求的臨床應用歷史的品種還能豁免提交上述第四部分即藥理毒理資料。

原總局2018年第19號公告[2]對于傳統中藥制劑臨床應用歷史的規定為，處方在本醫療機構具有5年以上使用歷史的，其制劑可免報藥效學、毒性試驗資料。全國大多省級藥品監督管理部門的實施細則中對處方使用歷史的規定，也是要求5年以上。部分省份有獨有規定，如河北省規定處方在本醫療機構連續使用3年以上即可[4]；而安徽省則要求一般處方為5年以上，但來源于《古代經典名方目錄》和收載于《安徽省名老中醫經驗方》的臨床處方只要求3年以上使用歷史即可[5]。

2 傳統中藥制劑向中藥復方制劑新藥轉化的優勢分析

2.1 國家政策支持傳統中藥制劑轉化為中藥復方制劑新藥

新版《藥品注冊管理辦法》（（2020年1月22日局令第27號）公布后，其配套文件《中藥注冊分類及申報資料要求》將中藥注冊分類由原來的9類變更為4類，其中中藥創新藥中的1.1類包括由多味飲片在中醫藥理論指導下組方而成的中藥復方制劑。第三類古代經典名方中藥復方制劑中，3.1類即“按古代經典名方目錄管理的中藥復方制劑”，3.2類“其他來源于古代經典名方的中藥復方制劑”即未按古代經典名方目錄管理的古代經典名方中藥復方制劑和基于古代經典名方加減化裁的中藥復方制劑。此次中藥注冊分類的修訂深刻總結了中藥審評審批實踐經驗，是在充分吸納藥品審評審批制度改革成果的基礎上，結合中藥特點和研發實際情況而進行的[6]。新增“古代經典名方中藥復方制劑”注冊分類，將中藥創新藥、中藥改良型新藥和古代經典名方中藥復方制劑劃分為中藥新藥。

《中華人民共和國中醫藥法》表明國家支持應用傳統工藝配制中藥制劑、支持以中藥制劑為基礎研制中藥新藥，國家藥監局在落實中共中央、國務院《關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》的實施意見[7]中也提出，發揮醫療機構中藥制劑傳承創新發展“孵化器”作用，鼓勵醫療機構制劑向中藥新藥轉化。2023年1月，國家藥監局在《關于進一步加強中藥科學監管促進中藥傳承創新發展的若干措施》[8]中明確推動醫療機構對中藥制劑開展研究，支持將療效確切、特色優勢明顯、不良反應少的醫療機構中藥制劑品種向新藥轉化。2023年2月發布的《中藥注冊管理專門規定》[9]亦明確規定支持研制基于醫療機構中藥制劑等具有豐富中醫臨床實踐經驗的中藥新藥。國家藥審中心于2022年4月發布《基于人用經驗的中藥復方制劑新藥臨床研發指導原則（試行）》[10]指出，中藥復方制劑來源包括中醫臨床經驗方、醫療機構制劑、古代經典名方化裁。

因此，傳統中藥制劑作為中藥復方制劑新藥的重要來源，可做為轉化為1.1類、3.1類、3.2類中藥新藥的有效途徑。

2.2 傳統中藥制劑具備中藥復方制劑新藥的人用經驗

依據《基于人用經驗的中藥復方制劑新藥臨床研發指導原則（試行）》規定，具有前期人用經驗基礎的中藥復方新藥，不需按照常規路徑進行臨床研發?；谌擞媒涷灥男滤幯邪l，可通過人用經驗初步確定臨床獲益、適用人群、用藥劑量、療效特點等，通常不需要開展非臨床藥效學研究。傳統中藥制劑作為具有臨床使用歷史的醫療機構中藥制劑，經過臨床實踐檢驗證明其臨床使用價值，是具備人用經驗的中藥復方制劑，可提供上述臨床獲益等基本信息。

按照《中藥注冊管理專門規定》，人用經驗提供臨床定位、適用人群篩選、療程探索、劑量探索等方面研究支持證據的，可不必開展II期臨床試驗。傳統中藥制劑在醫療機構的臨床實踐對前述幾方面均進行了積累研究，能夠提供相關研究數據。

傳統中藥制劑的人用經驗還可為中藥復方制劑新藥申請的后續臨床研究設計提供支持依據，影響后續臨床研發策略，甚至還可直接支持上市注冊申請，前提是須具有良好的研究設計、規范的數據治理和充分合理的統計分析。但如人用經驗對有效性和安全性的研究結果尚不充分，則需要進一步開展臨床研究。

2.3 傳統中藥制劑備案資料與人用經驗相關性

《基于人用經驗的中藥復方制劑新藥臨床研發指導原則（試行）》規定，人用經驗信息包括處方來源與演變、關鍵藥學資料、臨床使用情況、臨床實踐數據等方面。傳統中藥制劑在備案時提交的研究資料可作為中藥復方制劑新藥人用經驗信息的初始研究資料。

2.3.1 處方來源與演變初始研究資料 傳統中藥制劑申報資料包括人用經驗信息中處方來源與演變相關內容。申報時要求的“處方組成、來源、理論依據以及使用背景情況”資料需根據申報制劑的組方特點和中醫藥組方理論，確定合理的功能主治，處方來源應詳細說明處方來源、應用、篩選或演變過程及篩選的依據等情況。如為醫院協定處方、臨床經驗方，還應提供處方的篩選或者演變過程、臨床應用經驗、提供處方的科室、負責人等；按傳統醫藥理論或文獻研制的，應提供有關傳統醫藥理論依據及古籍文獻資料綜述等；其他來源的處方如古方、秘方、驗方等應該詳細說明其具體出處、演變情況以及在本院臨床應用的相關情況。

2.3.2 關鍵藥學資料初始研究資料 傳統中藥制劑資料包括人用經驗信息中關鍵藥學資料的相關資料。申報時要求的藥學研究部分資料包括，詳細的配制工藝及工藝研究資料、質量研究的試驗資料及文獻資料、制劑的內控標準及起草說明、制劑的穩定性試驗資料，以及原、輔料的來源、質量標準和直接接觸制劑的包裝材料和容器的選擇依據，涵蓋了藥學研究的各方面，從藥材的基原和鑒定依據、前處理、炮制工藝等，到制劑生產工藝、質量控制方法和標準，以及制劑穩定性情況，均提供了明確的信息。

2.3.3 臨床使用情況初始研究資料 傳統中藥制劑資料包括人用經驗信息中臨床使用情況的相關資料。申報時要求由原始方劑到申報制劑的整個臨床使用及其演變情況，需說明制劑處方在醫療機構具有5年以上（含5年）使用歷史資料，能夠提供備案前醫療機構、使用時間、科室、使用人群、臨床使用方法、不良反應情況等連續使用5年以上信息。

2.3.4 臨床實踐數據初始研究資料 中藥復方制劑新藥人用經驗信息中臨床實踐數據為臨床實踐的原始數據，其來源之一為醫院信息系統及病案庫等原始記錄數據，包括病歷記錄。其來源之二為既往開展的臨床研究。

傳統中藥制劑臨床使用情況要求提供原始數據為臨床病歷記錄和診療過程中原始處方以及相關的生化、儀器等檢查報告證明，和臨床使用情況的總結資料，如有開展的臨床研究可用來申報制劑。這和中藥復方制劑人用經驗信息的來源是一致的。

2.4 傳統中藥制劑備案后人用經驗的必要性

傳統中藥制劑備案前研究雖然提供了人用經驗信息的初始研究資料，但因以下不足，不能作為中藥復方制劑新藥轉化的支持證據，需在備案后繼續積累人用經驗信息，作為中藥復方制劑新藥的初步支持資料。

2.4.1 備案前臨床處方使用形式與制劑的區別 備案前臨床使用歷史是指，臨床醫生在診療過程中進行中醫診斷后開具臨床處方治療患者的臨床經驗，多以中藥飲片組方調配。如同樣為口服用藥，臨床處方系采用傳統煎煮方法熬制中藥湯劑后使用，而制成制劑后采用合劑（口服液）、顆粒劑、煎膏劑等制劑形式使用。雖少數也有采取一人一方的形式制備成臨方制劑如散、丸的形式使用，但制備量少，多以手工制作方式制備。

2.4.2 備案前臨床處方制作形式與制劑工藝的差別傳統中藥制劑為生產線制備的中成藥制劑形式，采用固定的處方、按照確定的生產工藝組織生產配制，產品均一性和質量可控性好。以水提取制劑為例，臨床處方在使用中多采用傳統煎煮法制成湯劑服用，煎煮過程不統一；或一人一方的形式代煎，與制劑采取工業設備經提取濃縮等工藝制成合劑等比較，提取得率有較大差別。

2.4.3 備案前臨床處方與備案后制劑的藥材來源控制不同 臨床處方多采用市場流通的中藥材/中藥飲片組方，其藥材基原、產地、生產廠家、飲片炮制方法等易導致中藥飲片質量變化而不穩定。傳統中藥制劑備案時明確了藥材基原、產地、中藥飲片炮制工藝等因素，藥材/飲片控制更加嚴格，更加有利于制劑質量的控制。

2.4.4 備案前臨床使用歷史數據收集過程的規范性不足 臨床使用歷史是對以往臨床診療活動的回顧性總結，多未經過預先的臨床設計和管理，臨床數據規范性、完整性不足，不良反應監測不完善，雖可作為傳統中藥制劑備案的依據，但不足以作為中藥新藥申請的支持性證據，醫療機構還需在備案后對臨床應用規范收集整理并分析人用經驗信息，進一步確定其臨床獲益、適用人群、用藥劑量、療效特點等。

綜上所述，傳統中藥制劑備案通過后即以制劑的形式，以固定的制劑處方、明確的藥材基原，采用生產規模的制劑工藝、確定的質量控制標準生產配制制劑成品，在實際情形下用于臨床治療，可提供大量的真實的臨床實踐數據，如實反映制劑的有效性、安全性。制劑備案后的年度報告要求有制劑變更情形匯總、質量制劑配制和質量情況年度分析、使用療效情況年度分析與不良反應監測年度匯總等內容。如能在這個階段按照明確、科學的標準，包括規范設計的臨床研究方法等進行數據積累，可獲得高質量的研究數據，或能作為中藥新藥注冊的直接支持證據。

3 傳統中藥制劑向中藥復方制劑新藥轉化的難點分析

3.1 傳統中藥制劑與中藥新藥人用經驗信息的橋接轉換缺少明確標準

傳統中藥制劑備案前的資料雖滿足了備案要求，但備案后的人用經驗信息的再積累過程無明確的標準可依，備案前后的人用經驗信息轉化為中藥新藥的支持資料的過程，缺乏可操作性的標準依據。

3.2 傳統中藥制劑使用單位的局限性

傳統中藥制劑的使用范圍是本醫療機構或經批準調劑的醫療機構內，多數使用單位為不具有臨床試驗資質的中小型醫療機構。即使是具備臨床試驗資質的三甲醫院，也可能因缺乏符合要求的臨床規范設計和質量保證等，導致方案方法不合理、數據不完整等各種缺陷，因此造成備案后的臨床觀察評估不能成為高質量的原始臨床數據來源，不能作為中藥新藥注冊認可的直接支持證據。

3.3 傳統中藥制劑使用的臨床醫生缺少臨床研究科研經驗

傳統中藥制劑的臨床處方除少數直接來源于經典名方外，大多為臨床驗方、協定方或由經典名方加減化裁而來，多由本醫療機構內相應臨床方向的臨床診療醫生使用，備案后的臨床應用也依賴于同樣范圍的臨床醫生。而從事臨床診療的臨床醫生對屬于科研范疇的臨床試驗領域不擅長，也不熟悉相應的規范規則，導致整理的注冊資料不規范。

3.4 傳統中藥制劑的醫療機構缺少中藥新藥研發注冊專業人員

大多數醫療機構的主業為醫療服務，其藥學部門基本也是圍繞醫療提供藥學服務。傳統中藥制劑申報備案的資料準備工作反映申報機構大多不具備相應的研發注冊組織機構、專業團隊、專業知識素質和經驗，不能很好地完成專業全面的中藥新藥研發注冊工作。

3.5 傳統中藥制劑向中藥新藥轉化的溝通途徑尚待充分發揮作用

國家藥審中心為便于新藥申請人與藥審中心的溝通交流，出臺《基于“三結合”注冊審評證據體系下的溝通交流指導原則（試行）》[11]用于引導研發注冊過程中的溝通需求，并為此做了很多改革和探索工作，但作為以醫療為主業的醫療機構，將中藥制劑向中藥新藥轉化是一項工作量大、專業性強、細節多的系統工作，面臨復雜瑣碎的問題，需更加及時方便的交流指導，尤其在中藥新藥研發立項階段。

以上列舉的傳統中藥制劑向中藥新藥轉化的幾點困難并不能涵蓋所有問題，數目眾多的臨床使用的傳統中藥制劑向中藥新藥轉化仍有較多困難。

4 傳統中藥制劑向中藥復方制劑新藥轉化的建議

為發揮新藥“孵化器”的作用，推動傳統中藥制劑向中藥復方制劑新藥轉化，提出以下建議。

4.1 制定傳統中藥制劑人用經驗轉變為中藥復方制劑新藥支持證據的明確標準

建議藥品監管部門加快制定相應法規文件，引導規范傳統中藥制劑向中藥復方制劑新藥轉化的研究工作，規范對傳統中藥制劑人用經驗的相關證據材料的要求，指導備案后人用經驗信息的規范收集，從而為傳統中藥制劑轉化為中藥新藥提供臨床真實使用的證據材料，為中藥新藥的審評審批提供技術支持，提高轉化效率和轉化成功率。

4.2 完善傳統中藥制劑向中藥復方制劑新藥轉化的溝通交流機制

傳統中藥制劑由省級藥監部門審查備案。省級藥品審評專業隊伍熟悉制劑的前期研究情況和背景，建議發揮好省級審評環節的作用，將其納入傳統中藥制劑向中藥新藥轉化的整體系統中，在國家局和國家藥品審評部門的領導及業務指導下，起到中間連接和服務作用，承擔適合的工作事項，從而推動轉化工作。

4.3 培養醫療機構中藥新藥專業科研團隊

作為傳統中藥制劑的所有權人和新藥申請人，醫療機構應配備高素質的研發注冊專業人員和團隊，熟悉中藥新藥注冊資料技術要求，能夠全流程承擔研發過程中涉及臨床、藥學、中醫藥理論基礎以及知識產權保護等各方面工作，擔負起對外開展科研合作的職責。

4.4 探討確立區域性的傳統中藥制劑新藥轉化的標準臨床試驗基地

建議確立臨床條件好、醫療專業水平高、管理規范的醫療機構作為傳統中藥制劑轉化新藥的臨床試驗基地，以嚴謹的標準篩選出療效優勢突出、安全性好的制劑品種，探索性開展傳統中藥制劑申請中藥新藥的多中心臨床試驗，服務于中小型醫療機構的中藥制劑品種的新藥轉化。并制定措施，對中藥制劑臨床試驗進行嚴格的監督和核查，以規范化、標準化的臨床試驗設計，對計劃轉化為中藥新藥的制劑進行臨床評價。

4.5 加強傳統中藥制劑備案后臨床使用證據的搜集

通過開展合理設計的規范性臨床研究工作，并進行嚴謹的不良反應監測，對備案后制劑的有效性、安全性開展進一步確證研究，以科學的統計分析等手段，科學評估臨床獲益與風險，探索作為中藥新藥注冊的直接支持證據。

4.6 側重具有中醫臨床優勢病種的制劑品種

對于具有中醫臨床優勢病種的方向和學科，應特別制定計劃，優先起草、發布這些方向的中藥制劑的轉化標準和臨床試驗指導原則，便于進行備案后規范性的臨床試驗，盡早確認其向中藥新藥轉化的臨床價值。

4.7 持續做好藥學數據積累與質控改進

在制劑藥學積累數據的基礎上，按照新藥標準進一步深化藥學研究，如質量控制方法的改進、藥材產地來源控制與評價、中藥材均一化研究等，確保制劑產品的質量均一、療效穩定，從而成為中藥新藥注冊的直接支持資料。

5 結語

以傳統中藥制劑為代表的醫療機構中藥制劑，為中藥新藥提供了豐富的資源，但如何轉化為中藥新藥尚需較長的過程，因此，這應是中藥新藥研制開發和注冊審評應關注和研究探討的重點。相信通過多方努力，能夠形成可操作性強的轉化模式、標準和程序，使具有良好臨床價值的醫療機構中藥制劑成為中藥新藥，使更多的患者受益，發揮更大的社會價值。