HIF-1α在腫瘤細胞糖酵解中的作用

王煜寧，王亞靜，張頤

（中國醫科大學附屬第一醫院婦科，沈陽 110001）

缺氧誘導因子-1α （hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α） 是腫瘤進展和靶向治療的關鍵轉錄因子。HIF-1α的作用取決于環境中是否存在氧氣。在含氧環境中，泛素蛋白酶途徑會破壞HIF-1α，使其完全失活。相反，在乏氧環境中，HIF-1α逃脫破壞并進入細胞核，同時可激活HIF-1α信號通路，從而改變許多與腫瘤進展相關的因子［1］。過度表達的HIF-1α及其下游基因可通過多種方式 （血管生成、細胞增殖以及誘導遺傳不穩定和治療耐藥性等） 加快癌癥進程［2］。近年來研究［3］發現，糖代謝與癌癥的發生、發展密切相關。HIF-1α作為腫瘤細胞糖代謝表型轉變的重要因子，許多關鍵通路都是通過HIF-1α與糖酵解相關，因此，基于HIF-1α的糖酵解通路以及相關調節因子可能是腫瘤治療的新靶點。本文就HIF-1α在腫瘤細胞糖酵解中的作用機制及其表達與各種腫瘤的關系進行綜述。

1 HIF-1α在腫瘤細胞糖酵解中的作用

1.1 HIF-1α結構

HIF是一種異二聚體結合形成的轉錄因子，由氧敏感性的α亞單位 （HIF-1α、HIF-2α、HIF-3α） 和結構亞單位 （HIF-1β/芳基烴受體核轉運蛋白或ARNT）組成［4］。其中結構亞單位參與組成結構，不受氧含量的影響，而α亞單位與氧濃度有關，正常氧濃度下，HIF-1α由脯氨酸羥化酶羥化，并與希佩爾林道病腫瘤抑制蛋白 （Von Hippel-Lindau，VHL） 結合，VHL通過招募E3連接酶與HIF-1α相互作用，HIF-1α會被泛素蛋白酶體迅速降解。而缺氧情況下，HIF-1α的羥基化受到抑制，HIF-1α通過CBP/p300介導與HIF-1β形成異構體，并轉移到細胞核與目標基因缺氧反應元素 （hypoxia-responsive element，HRE） 結合［5-6］。HIF-1α容易被細胞內氧依賴性泛素蛋白酶降解，因此HIF-1α的穩定性是調控HIF-1活性的主要決定因素［7］。……