靶向PD-L2—RGMb克服微生物組相關(guān)的免疫治療耐藥性

在免疫檢查點抑制劑治療期間，腸道菌群是抗腫瘤免疫的重要調(diào)節(jié)因素，目前已在小鼠中鑒定了幾種對免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤反應具有促進作用的細菌。此外，移植來自反應者的糞便標本可以提高黑色素瘤患者抗PD-1 治療的療效。然而，糞便移植所增加的療效是變化的，且腸道細菌如何促進抗腫瘤免疫的機制仍不清楚。在這里，研究人員表明腸道微生物組下調(diào)PD-L2 表達及其結(jié)合伴侶反義導向分子b（RGMb）以促進抗腫瘤免疫，并鑒定了介導這種效應的細菌種類。PD-L1 和PD-L2 共用PD-1 作為結(jié)合伴侶，但是PD-L2 還可以結(jié)合RGMb。本研究證明阻斷PD-L2-RGMb的相互作用，可以克服微生物組依賴的對PD-1通路抑制劑的耐藥性。抗體介導的PD-L2-RGMb 通路的阻斷或T 細胞中RGMb 的條件性缺失與抗PD-1 或抗PD-L1 抗體的結(jié)合，在對單獨使用抗PD-1 或抗PD-L1 治療無反應的多種小鼠腫瘤模型中，可促進抗腫瘤反應（無菌小鼠、抗生素治療小鼠，甚至是將治療無反應患者的糞便樣本建群的小鼠）。這些研究將PD-L2-RGMb通路的下調(diào)確定為一種特異的機制，通過這種機制，腸道菌群可以促進對PD-1 檢查點阻斷的反應。該結(jié)果還定義了一種潛在有效的免疫學策略，用于治療對PD-1免疫療法無反應的患者。

（來源：Nature，2023.https：//doi.org/10.1038/s41586-023-06026-3. 趙林編譯）