從“心合小腸”淺析腸道菌群與多囊卵巢綜合征的關系*

陳雯玥，任青玲

（南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇 南京 210029）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育齡期女性最常見的生殖代謝綜合征，是一個貫穿女性全生命周期的疾病，臨床表現為月經失調，高雄激素血癥，肥胖，甚至不孕，其發病率占育齡期女性的5%～10%[1]。研究表明，PCOS發病機制的關鍵在于慢性低度炎癥和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）[2]，而有學者認為慢性炎癥是導致IR的主要因素之一[3]。腸道菌群作為人體微生態環境的一部分，可改變腸道功能，影響腸道免疫[4]，調節下丘腦-垂體-卵巢軸（hypothalamic-pituitary-ovary axis，HPOA），參與PCOS的發生發展，“微生物-腸-卵巢軸”在該病中的地位備受關注，腸道菌群失衡引起的炎癥反應是介導PCOS患者肥胖和IR產生的重要因素[5]。現代醫家承襲中醫理論，在長期臨床實踐的基礎上，明確了PCOS的基本中醫證型為腎虛肝郁、腎虛痰濕、腎虛血瘀痰阻[6]，但在臨床遣方用藥中對于其作用機制、作用靶點及通路尚不明確。基于現代醫學對腸道菌群的最新研究進展，本文從《靈樞》提出的“心合小腸”理論著手，探討PCOS與腸道菌群的關系，為從“小腸”防治PCOS提供理論基礎。

1 從“心合小腸”分析PCOS病因病機

1.1 “心合小腸”內涵 早在《黃帝內經》中就有“心合小腸”的記載，《靈樞·本臟》曰：“心合小腸，小腸者，脈其應。”《靈樞·本輸》言：“心合小腸，小腸者，受盛之腑。”從臟腑表里關系而言，心與小腸相表里，通過經絡相互聯絡溝通。手少陰心經，出屬心系，絡小腸，手太陽小腸經，絡心，抵胃，屬小腸。在生理狀態下互相配合，“小腸者，受盛之官，變化出焉”，小腸為“六腑”之一，作為傳化物通道在津液代謝中發揮重要作用。心血的充盈與小腸受盛化物功能密切相關。心火敷布于小腸，小腸受盛化物，泌別清濁，維持人體飲食物的消化、吸收和水液代謝的正常，滋養先后天之本。在病理狀態下相互影響，《醫宗金鑒》言：“心與小腸為表里也。所見口舌生瘡，小便赤黃，莖中作痛，熱淋下利等證，皆心移熱于小腸之證。”心火下移于小腸導致其泌別清濁功能失司，火熱隨水液經三焦下注膀胱，可見上述諸癥，同時小腸有熱亦可循經上炎于心，則見心中煩躁、口舌生瘡、面色紅赤等癥。

1.2 小腸主液，參與精陰的生成 小腸主液，吸收大量津液，與谷精合為水谷之精，由脾氣轉輸到全身，《醫經精義便讀·上卷》曰：“小腸中所盛者，只是食物，乃陽質也，飲主化氣，食主化血，食物在小腸皆化為液，以出于連綱，遂上奉心而生血，所以小腸為心之腑，乃心所取材處。”夏桂成提出“五陰學說”[7]，認為PCOS患者多處在經后期腎陰虧損陰長不足的狀態，精卵之陰（簡稱精陰）在腎陰癸水的滋養下逐漸發育，依賴于小腸主液功能。小腸主液功能失常，津液不行，亦不能滋養卵泡生長，與PCOS的病機本質一致。然“心為五臟六腑之大主”，靜則生水，《素問·靈蘭秘典論篇》記載：“心者，君主之官，神明出焉。”“小腸”之津液濡養精陰，在“君主之官”的調節下使得卵泡成熟。

1.3 “心合小腸”功能正常是胞宮藏瀉有度的條件 小腸主泌別清濁，清者即精微部分，由小腸吸收谷精和津液，經脾氣轉輸至全身，灌溉四傍；濁者即食物殘渣及水液，下輸大腸、膀胱排出體外；若小腸泌別清濁的功能失常，則產生水、濕、痰、飲等病理產物，筆者在前期臨床研究中發現“痰飲”是PCOS發病的病理因素[8]，“水走腸間”連通胞宮，痰濕凝聚成“窠囊”[9]。《醫經精義》言：“心與小腸交通處，全從包絡透出，下行達于油膜，乃與小腸相通。”心與小腸通于胞宮，肥胖婦人，其脂膜滿溢，遮蔽子宮，不能受精，難以成孕。若小腸生理功能正常，“泌濁”正常，則“膏脂”代謝正常；若小腸泌別清濁功能異常，痰濕脂膜積聚，蘊結于體內，日久“膏濁”留滯，則發為肥胖[10]，肥胖與PCOS患者胰島素抵抗互為因果。小腸亦可助心通利水飲，使得心腎相交，子宮藏瀉有度。

1.4 女子以血為本，心與小腸同調婦人病 心與小腸相表里，與沖任共主女子月經、帶下。《靈樞·五音五味》云：“今婦人之生，有余于氣，不足于血，以其數脫血也。”《調經門·產寶方序論》亦言：“大率治病……男子調其氣，女子調其血。氣血，人之神也，不可不謹調護。然婦人以血為基本，氣血宣行，其神自清。所謂血室，不蓄則氣和。”其奠定了“女子以血為本”理論基礎。心和小腸與血相關，婦人經帶諸病與“心”“小腸”相關，小腸在《難經》中稱為“赤腸”，然“沖為血海”，《諸病源候論》婦人雜病中記載沖脈吸收心與小腸經脈之血液，經心與小腸溫化，上化乳汁，下成經血，助妊娠養胎。正如《諸病源候論·卷三十七·月水不調侯》言：“手太陽小腸之經，手少陰心之經，此二經為表里，主上為乳汁，下為月水。”[11]《太平圣惠方·第七十二卷·治婦人月水不通諸方》亦云：“夫心主于血，合于小腸，小腸者通于胞門子臟……其經血上為乳汁，下為月水。”[12]均說明心與小腸直接與女子胞相通，“小腸”也參與“心-腎-子宮軸”作為調節月經周期的一部分，與現代醫學的“微生物-腸-卵巢軸”相得益彰，豐富女性生殖軸的內容。

2 從“心合小腸”理論看待PCOS發病機制

2.1 “腦-腸軸”與“心合小腸”的相似內涵 傳統醫學“心”包含了現代醫學的“腦”的范疇，“小腸”涵蓋了腸道部分功能，“心合小腸”的含義可理解為中樞神經系統與腸道菌群的關系[13]。心與小腸在生理上、病理上相互影響，現代醫學認為腦-腸軸是腸內細菌與大腦間的雙向通信系統，腸道菌群為“人類第二基因組”，腸道系統可通過產生腦腸肽參與到腦-腸互動中，主要包括生長激素釋放多肽、胰高血糖素樣肽-1、酪酪肽和膽囊收縮素[14]。

2.2 “腸漏”為PCOS發病之樞機

2.2.1 腸道菌群失調導致慢性低度炎癥 腸道菌群失調會提高腸黏膜滲透性，小腸滲透性增加，導致腸漏的發生。DAMONE A L等[15]在社區調查中發現，PCOS患者較非PCOS患者焦慮和抑郁發病率更高。研究[16-17]表明，當機體處于應激或焦慮狀態時，會引起腸壁通透性增加，腸道中以革蘭氏陰性菌為主的細菌及其以脂多糖為主的代謝產物通過擴張的腸壁進入血液循環，“腸漏”的發生形成系統性的內毒素血癥，繼而引起機體的炎癥反應。“心為五臟六腑之大主”，又因“心合小腸”，心氣郁結影響小腸主液功能的發揮，則小腸之陰液不能濡滋心陰，胞宮藏瀉無度，卵泡不能發育，血海不能按時滿溢，導致PCOS患者長期處在經后期不能復陰的狀態。此外，腸道炎癥與卵巢炎癥有很大關系。QI X Y等[18]最新研究表明，PCOS患者腸道菌群中的普通擬桿菌顯著升高，同時伴有甘氨脫氧膽酸、牛磺熊脫氧膽酸和IL-22水平降低，首次闡明了腸道菌代謝產物膽汁酸調控腸道固有免疫ILC3細胞分泌IL-22，揭示腸道菌群紊亂是促發PCOS的重要風險因素。

2.2.2 腸道菌群失調導致胰島素抵抗 TREMELLEN K等[19]研究發現，“腸漏”會導致腸內炎癥及腸道絨毛破壞，進而影響腸壁細胞間的連接，導致脂多糖從革蘭氏陰性菌進入體循環的進程加快，引起體內抗原-抗體反應，從而激活免疫系統和慢性炎癥，影響胰島素受體功能，使血清中胰島素水平進一步升高，IR導致卵巢產生更多的雄激素并干擾正常卵泡發育。一項Meta分析研究[20]表明：腸道菌群分解有機物質會產生短鏈脂肪酸（SCFAs），腸道菌群紊亂會導致SCFAs代謝異常引發PCOS胰島素抵抗和高雄激素血癥。IR與小腸主運化功能相關，若小腸泌別清濁失司，則水液、痰濕代謝失常，釀生膏脂，膏脂冗余，形成釀生IR的土壤，導致脂瘀膠結、膏濁生痰變瘀、氣血壅滯，發于脈外可誘發肥胖病癥。CAO E Y等[21]研究發現，腸道的淋巴功能失調是導致肥胖和胰島素抵抗的潛在原因。從現代醫學角度證明了小腸分清泌濁功能的重要性。不僅如此，PCOS合并肥胖者腸道免疫功能失調可引起促炎性細胞因子過度分泌而加重肥胖，使人體長期處于伴有腸道黏膜免疫功能低下的微炎癥狀態[22]。

2.3 “心合小腸”與PCOS遠期并發癥密切相關 腸道菌群失調參與PCOS的遠期并發癥，包括以糖脂代謝異常為主的代謝綜合征、心血管疾病。PCOS脂代謝紊亂導致動脈粥樣硬化與小腸分清泌濁功能失調有關。《靈樞·本臟》言：“心合小腸，小腸者，脈其應。”濁者不降，內入血脈，致濁毒污于血脈，久可釀生痰濁、血瘀，使得血失清濁，脈失柔和[23]。研究[24]表明，腸道菌群代謝產物與氧化三甲胺水平可作為預測動脈粥樣硬化性心血管事件的風險因子，而補充有益菌可以預防動脈粥樣硬化，心病治腸，這無疑是現代醫學對“心合小腸”最直接的解釋，也是“心合小腸”貫穿PCOS疾病發生發展全過程的依據。

3 從“心合小腸”為PCOS防治提供了新思路

3.1 心寧則腸安，腸安則心明 伴隨“腦-腸軸”發展，心理腸胃學作為一門新興學科走入臨床，其采用腦-腸心理療法治療患者的焦慮與不適[25]，PCOS患者因肥胖、閉經、多毛、不孕而存在一定心理壓力。中醫學認為心藏神，主神明，心肝氣郁，神魂失寧，心火偏亢，心腎失交，則子宮失于藏瀉，因此在治療PCOS時注重滋養心陰，清火安神[26]。筆者在臨證之時遣方用藥稍佐通利大便之品，使得熱從腸腑去之，心寧則腸安。張仲景早在《傷寒論》中就有“陽明病，下之，心中懊惱而煩，胃中有燥屎者”“下焦蓄血，少腹急結……譫語煩渴，其人如狂”之論，均體現“腸安則心明”的思想。動物實驗[27]表明，大黃通過下調腸道菌群紊亂大鼠水通道蛋白表達產生泄瀉作用，加快游離菌群的排出，抑制細菌移位，平衡腸道微生態。

3.2 “心合小腸”是“整體觀”和“治未病”的體現“心合小腸”是中醫學整體觀念的體現，為臨床從腸道治療生殖系統疾病提供理論基礎，鑒于目前研究，腸道菌群逐漸成為治療PCOS的新靶標，糞菌移植成為PCOS治療的新方式，而補菌療疾早在東漢葛洪《肘后備急方·治食中諸毒方第六十九》里就有“絞人屎汁，飲一升，即活”[28]的記載，可謂是糞菌移植的雛形。隨著現代醫學的發展及對菌群的再認識，YANG Y J等[29]研究表明，補充嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila，Akk）可能是一種可以調控“腸-腦軸”的新策略，從而預防高脂飲食誘導的肥胖。而中藥中所含有的纖維、多酚和多糖等成分可促進Akk菌功能的發揮，從而調節“腦-腸軸”[30]。因此，本團隊推測中醫藥調控Akk菌是“心合小腸”理論下治療PCOS在人體腸道潛在靶點的體現，期待提出補充新一代益生菌Akk菌治療PCOS的新思路。基于“心合小腸”的經典理論，有效利用中醫藥多靶點、多途徑、多層次調節“微生物-腸-卵巢軸”達到防治PCOS的目的，與中醫“治未病”的理論相一致。