PD-1/PD-L1抑制劑相關甲狀腺功能異常的影響因素分析

潘行山,馮雙雙,袁小龍,魏浩潔,孫 華,胡 驊,申金付,汪曉娟

(1.阜陽市人民醫院 a.藥劑科;b.內分泌科,安徽 阜陽 236000;2.皖南醫學院第二附屬醫院 藥劑科,安徽 蕪湖 241000;3.皖南醫學院第一附屬醫院 弋磯山醫院 藥物臨床評價中心,安徽 蕪湖 241001)

近年來,免疫檢查點抑制劑作為癌癥治療領域的突破性進展,改變了許多癌癥患者的預后。程序性細胞死亡蛋白受體1(programmed cell death receptor 1,PD-1)及其配體1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)抑制劑是其代表性藥物,目前國內已批準上市多種制劑,在惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、食管癌、尿路上皮癌等惡性腫瘤治療中表現出顯著療效。隨著臨床使用的增多,PD-1/PD-L1抑制劑引起的免疫相關性不良反應成為不可忽視的問題。甲狀腺是最常受累的內分泌器官,免疫相關甲狀腺異常(immune-related thyroid dysfunction,irTD)如甲亢、甲減和自身免疫性甲狀腺炎均有報道[1-2]。目前國內對于甲狀腺功能異常發生風險及臨床特點報道較少。本研究旨在分析PD-1/PD-L1抑制劑臨床使用過程中irTD發生情況,探索可能的影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集阜陽市人民醫院2019年10月～2022年6月使用PD-1/PD-L1抑制劑相關病例資料,進行回顧性分析。本研究經阜陽市人民醫院倫理委員會批準(No2022[59]號),所有患者知情同意均豁免,病例發生irTD的臨床處理由醫師根據患者病情及相關指標情況調整。納入標準:①診斷為惡性腫瘤;②接受PD-1/PD-L1抑制劑單藥或聯合其他抗腫瘤藥物治療;③至少完成兩周期PD-1/PD-L1抑制劑治療;④具有可分析的臨床病例資料(治療前后有持續監測的甲狀腺功能指標TSH、FT4、FT3)。排除標準:①治療前即存在甲狀腺功能疾病且疾病處于活動期或正在使用其他影響甲狀腺功能的藥物;②所患腫瘤為甲狀腺癌或甲狀腺轉移癌;③未規律進行甲狀腺功能監測。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 通過查閱電子病歷資料,利用Excel軟件收集年齡、性別、腫瘤類型、PD-1/PD-L1抑制劑類型、給藥次數、治療前后的甲狀腺功能、抗腫瘤治療既往史等信息。

1.2.2 甲狀腺功能異常評判及評價標準 異常類型①甲亢:TSH降低伴FT4或FT3升高;②亞臨床甲亢:TSH降低伴FT4、FT3正常;③甲減:TSH升高伴FT4或FT3降低;④亞臨床甲減:TSH降低伴FT4、FT3正常。本院實驗室參考值為TSH:0.550～4.780 μIU/mL,FT4:0.89～1.76 ng/dL,FT3:2.30～4.20 pg/mL。irTD嚴重程度分級參考2021版《中國臨床腫瘤學會免疫檢查點抑制劑相關毒性管理指南》。

2 結果

2.1 患者一般資料分布及臨床特征比較 符合納入標準共101例,男90例,女11例,平均年齡(63.23±9.58)歲。納入病例原發性腫瘤主要為非小細胞肺癌、肝細胞癌、食管癌,其他腫瘤包括黑色素瘤(皮膚、黏膜)、尿路上皮癌、淋巴瘤。多數患者病程較短(<1年),曾接受過化療并出現腫瘤的轉移。最常用的PD-1/PD-L1抑制劑為卡瑞利珠單抗、信迪利單抗,帕博利珠單抗次之,使用量較少的為替雷利珠單抗、特瑞普利單抗及度伐利尤單抗。異常組基線TSH水平高于無異常組,差異有統計學意義(P<0.01)。異常組治療前腫瘤轉移史比例低于無異常組,靶向藥物治療史比例高于無異常組,差異均有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 甲狀腺異常特點及轉歸 101例患者中,43例出現irTD,發生率為42.57%。irTD的臨床特點見表2。初次irTD為用藥的2～17周期,中位時間為3周期。在隨后治療過程中,進展為甲亢4例,亞臨床甲亢10例,甲減20例,亞臨床甲減9例。進展甲亢者病程中最低TSH為0.255 μIU/mL;進展甲減者病程中最高TSH為35.435 μIU/mL。

表2 發生irTD的患者臨床特征

irTD患者中有13例進行了甲狀腺自身抗體檢測,其中8例抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)水平顯著升高,5例抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)水平顯著升高,5例兩種抗體均在正常范圍內。6例進行了甲狀腺B超檢測,其中5例提示異常。3例B超提示甲狀腺彌漫性病變,1例甲狀腺雙側葉片低回聲區考慮亞甲炎,1例提示甲狀腺低密度灶。

多數irTD患者未進行臨床干預,部分藥物干預情況見表2。43例irTD患者中5例因甲狀腺功能異常停止使用免疫藥物,1例發生過敏性休克而停用,4例因其他原因停用。在觀察期內,irTD患者整體預后良好。2例甲亢、5例亞甲亢、6例甲減、2例亞臨床甲減患者甲狀腺功能完全恢復正常。

2.3 甲狀腺功能異常風險因素的多因素分析結果 根據單因素分析結果,按照P<0.10標準,共有腫瘤轉移史、靶向藥物治療史、基線TSH水平、腫瘤手術史、腫瘤類型變量進入多因素Logistic回歸模型(向前法)。結果顯示,有靶向藥物治療史、基線TSH水平上升是甲狀腺功能異常的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 甲狀腺功能異常風險的多因素Logistic回歸分析

2.4 ROC曲線分析結果 根據多因素回歸分析結果繪制ROC曲線顯示,基線TSH水平對甲狀腺功能異常預測的曲線下面積為0.688(95%CI:0.569～0.791)(截斷值1.496 μIU/mL),靈敏度74.07%,特異度60.87%,約登指數0.3 494,見圖1。

圖1 基線TSH水平對甲狀腺功能異常預測的ROC曲線

3 討論

irTD是PD-1/PD-L1抑制劑治療中獨特的現象。一項Meta分析顯示納武利尤單抗、帕博利珠單抗的甲減發生率為8.0%和8.5%[3]。國內信迪利單抗一項Ⅱ期臨床試驗[4]顯示治療相關甲減發病率為20%,國內外報道發生率存在差異。有研究提示PD-1/PD-L1抑制劑治療后irTD的發生與抗腫瘤治療生存獲益相關[5-6]。因此,研究國內相關人群的irTD發生特點及可能的影響因素,對于提高臨床免疫治療的安全性具有一定意義。

本研究以101例腫瘤患者為研究對象,經PD-1/PD-L1抑制劑為基礎免疫治療過程中,43例(42.57%)發生irTD,與Pollack、魏芬芬等[7-8]報道類似,發生率均明顯高于相關臨床試驗數據[3],提示真實世界中我國患者irTD發生率可能被低估。

應用PD-1/PD-L1抑制劑后,irTD多發生在1～4個月內[9]。本研究中初發irTD的患者,23.76%為用藥后3周期內誘發,36.63%為用藥后6周期內誘發,41.58%為10周期內誘發,該發現與相關報道一致。因此,建議在使用PD-1/PD-L1抑制劑前期常規進行甲狀腺功能監測。

初發irTD者臨床表現既有甲亢(亞臨床甲亢),也有甲減(亞臨床甲減),甲減較甲亢多,病程中有進展為甲減的趨勢。大部分甲狀腺功能異常者癥狀較為輕微(1～2級)。觀察期內16例甲減患者接受左甲狀腺素片替代,僅5例暫停免疫治療,大部分病例未停止免疫治療,且整體預后良好。

本研究對irTD的風險進行多因素Logistic回歸分析,提示靶向藥物治療史、基線TSH水平是獨立危險因素。ROC曲線分析發現,當基線TSH水平>1.496 mIU/L時,發生irTD的風險增加,低于Pollack等[7]研究(TSH>2.19 mIU/L),提示可能存在人群差異。病例中既往使用的靶向藥物為安羅替尼、索拉菲尼、侖伐替尼等,少量為貝伐珠單抗,主要為酪氨酸抑制劑(TKIs)抗腫瘤藥。相關臨床試驗及研究提示酪氨酸激酶抑制劑類抗腫瘤靶向藥物索拉菲尼和侖伐替尼可能引起甲狀腺功能異常[10],李芳等[11]報道使用安羅替尼患者38.2%出現甲狀腺功能異常。臨床試驗發現瑞戈非尼單藥組有18.1%患者出現甲狀腺功能異常[12],尚未有貝伐珠單抗對甲狀腺功能影響的報道。建議對于有抗腫瘤靶向藥物史的患者,在使用PD-1抑制劑前常規檢查甲狀腺功能,使用過程中密切監測。

irTD確切機制尚不清楚。研究發現在橋本甲狀腺炎患者免疫細胞及甲狀腺基底膜細胞中存在PD-1和PD-L1陽性表達[13]。相關假說認為使用PD-1/PD-L1抑制劑破壞了相關細胞的免疫平衡,導致甲狀腺自身反應性的T和B淋巴細胞浸潤,最終導致甲狀腺炎[14]。TPOAb和TGAb是自身免疫性甲狀腺損傷診斷中廣泛使用的實驗室指標。相關報道顯示發生irTD的患者,約22%～80% TPOAb和TGAb陽性[9]。本研究中13例irTD患者中5例TPOAb陽性,8例TGAb陽性。

本研究存在一定的局限性,由于屬于單中心回顧性研究,存在病例數量及地域性限制,同時回顧性研究雖然進行了單因素和多因素分析,但仍存在一些不可避免的混雜因素。

綜上所述,本研究通過分析發現,PD-1/PD-L1抑制劑所致irTD發生率較高,多在早期發病,可表現為甲減,也可表現為甲亢,甲減發生率高于甲亢;一般癥狀輕微,大部分不影響藥物繼續使用。既往使用靶向藥物及較高的基線TSH水平可能增加用藥后irTD發生風險。因此,建議臨床醫師及藥師在PD-1/PD-L1抑制劑治療前期密切監測及評估甲狀腺及相關內分泌功能,及時按照相關指南調整治療策略,改善患者生活質量,提高治療效果。