特發(fā)性肺纖維化患者腫瘤標志物升高在肺癌早期篩查的臨床意義

高秀峰,黃友明,程 茜,查曉娟

(1.皖南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科,安徽 蕪湖 241000;2.皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 健康體檢中心,安徽 蕪湖 241001)

近年來,肺癌的發(fā)病率在全球出現持續(xù)升高趨勢,據最新統(tǒng)計,在所有的惡性腫瘤中,男性人群肺癌的發(fā)病率已經超過消化道惡性腫瘤,位居第一位;女性人群也僅次于乳腺癌,位于第二位[1]。引起肺癌的危險因素很多,吸煙和致癌物質暴露是主要病因,但近年來,多項研究發(fā)現肺部某些慢性炎癥性疾病也會導致患者罹患肺癌的風險增加[2]。

間質性肺疾病是肺部一種慢性炎癥性疾病,種類超過200種,病因已知或未知,類型多種多樣,且存在不同的發(fā)病機理和預后。臨床上最常見的間質性肺疾病是特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF),病因往往不明,存在多種危險因素。據研究IPF患者其肺癌發(fā)病率往往較高,有部分研究認為IPF與肺癌之間存在一定聯系,其發(fā)病機理上有共同特征。本研究擬通過比較IPF患者、IPF合并肺癌患者和健康體檢者部分腫瘤標志物指標的差異,探討IPF患者罹患肺癌的發(fā)病機理。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集弋磯山醫(yī)院2021年1～12月確診IPF的體檢患者28例作為IPF組;同期34例健康體檢者作為對照1組;同期皖南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院12例IPF合并肺癌患者作為對照2組。IPF診斷依據《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國專家共識》(2020)。

1.2 方法 分析3組患者血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、細胞角蛋白19片段(cytokeratin-19-fragment,CY211)、神經源烯醇化酶(neuro genocide enolase,NSE)、鱗狀細胞癌相關抗原(squamous cell curcinoma associated antigen,SCC)等腫瘤標志物水平差異。測定IPF組C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)水平。

2 結果

2.1 3組患者一般特征比較 3組患者在性別分布上差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);對照2組年齡大于普通體檢組(P<0.05)。其他詳見表1。

表1 3組患者一般特征比較

2.2 3組患者NSE、CEA、SCC、CY211比較 對照2組、IPF組、對照1組患者NSE、SCC依次升高(P<0.05);對照2組、IPF組CEA、CY211均高于對照1組(P<0.05),而對照2組、IPF組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表2。

表2 3組患者NSE、CEA、SCC、CY211比較[M(P25,P75)]

2.3 IPF組CRP變化 IPF組CRP[8.95(6.08,22.00)mg/L]高于正常值(≤6 mg/L)(Z=3.784,P<0.001)。

3 討論

IPF是臨床呼吸系統(tǒng)最為常見的間質性肺部疾病,其主要表現為不同程度的慢性炎癥和肺間質的纖維化。肺癌是當今世界范圍內發(fā)病率和病死率都較高的腫瘤,而當IPF合并肺癌時病因復雜,相比于無IPF的肺癌患者檢查的并發(fā)癥風險較大,目前的檢查治療手段均有一定的局限性,兩者晚期預后都不佳。臨床研究發(fā)現,肺間質性疾病患者合并肺癌并不罕見,相關研究評估發(fā)現,間質性肺疾病患者罹患肺癌風險較高,尤其是IPF患者,其罹患肺癌風險高出正常人群3.5～5倍[3]。現有研究認為,兩者擁有共同的危險因素和相似的病理生理學轉歸。近年來研究發(fā)現其他間質性肺疾病如硬皮病、皮肌炎、風濕性疾病也均為肺癌高發(fā)因素[4]。

本研究發(fā)現,IPF組患者血清腫瘤標志物水平升高較為常見,其CEA、CY211、SCC、NSE水平均高于健康體檢者(P<0.05);但與對照2組相比,其NSE、SCC值又相對較低(P<0.05);這一結果與目前國內外相關研究結果相符。而CEA、CY211雖與對照2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),但其均值仍相對較低,這一結果可能與對照2組樣本量較小有關。本研究推測,IPF患者腫瘤標志物水平的升高往往提示早期腫瘤的發(fā)生或癌前狀態(tài),并且這些腫瘤標志物水平升高往往多見于肺鱗癌患者中。相關文獻資料表明,IPF合并肺癌患者,其肺癌病理類型最多見于肺鱗癌[5]。

IPF患者易罹患鱗癌的原因尚不十分明確,有研究報道IPF患者肺內往往具有鱗狀化生灶,且合并鱗癌的IPF患者較不合并鱗癌的IPF患者,其肺內鱗狀化生灶更為明顯[6]。鱗狀細胞抗原是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑,上皮來源的不典型增生及鱗狀細胞腫瘤往往過度表達,IPF可能為鱗狀細胞癌的前兆。結合本研究中IPF患者體內炎癥標志物(CRP)高于正常值的結果,我們推測,健康體檢者與IPF患者腫瘤標志物水平之所以存在差異,可能是因為IPF患者機體長期存在慢性炎癥反應導致。當肺內長期存在低水平的炎癥反應時,慢性持續(xù)的炎癥反應通過直接破壞、釋放炎癥因子、吸引炎癥細胞聚集等作用,可造成肺內局部組織長期處于破壞-修復過程之中,反復的組織損傷-修復過程常常會導致不典型性增生、組織細胞鱗狀化的概率增加,正常組織異變?yōu)轺[狀細胞癌的概率增高。有研究表明,長期的肺部慢性炎癥可以通過支氣管上皮細胞DNA損傷和基因突變引起癌變,同時炎癥微環(huán)境也可直接或間接促進腫瘤細胞的增殖和微血管形成,加快腫瘤的進展和轉移[7]。也有研究發(fā)現肺上皮細胞反復損傷-修復可引起P53等基因突變,出現不典型增生和化生。有報道指出,IPF并發(fā)鱗狀上皮化生組織中P53變異率和P53蛋白免疫組化染色陽性率為23%和54%[8];而并發(fā)不典型鱗狀上皮化生者為40%和60%,接近并發(fā)鱗癌者的57%和62%。炎癥因子可以通過炎癥信號通路調控細胞周期分布,促進細胞分裂,抑制細胞凋亡,誘導細胞癌變[9]。上述這些研究報道均表明慢性炎癥造成的肺上皮組織反復損傷-修復過程與肺癌發(fā)生發(fā)展密切相關。本研究結果顯示IPF組CRP[8.95(6.08,22.00)mg/L]高于正常值(≤6 mg/L)(P<0.001),說明IPF患者體內一直存在慢性炎癥反應,我們認為這種長期存在的炎癥反應可能與細胞最終癌變密切相關。

目前,肺癌的病因及危險因素尚未完全清楚,由于肺部神經系統(tǒng)解剖的特殊性,肺癌一旦發(fā)現往往即為中晚期患者。隨著肺癌發(fā)病率的升高及人們健康意識的增強,早期肺癌的檢測地位越來越重要。當前,肺部慢性炎癥導致肺癌的研究時有報道,正常組織的破壞和不完全修復過程、上皮細胞間質化、炎癥因子的釋放、炎癥小體的作用等是近年來肺癌研究的又一熱點。本研究認為,IPF作為典型的肺部慢性炎癥疾病,其患者肺部長期處于慢性炎癥過程中,肺上皮細胞的破壞-修復、DNA的損傷、基因突變、上皮細胞肌成纖維化等因素,可能最終引起了肺上皮細胞的惡變[10],在此過程的早期,患者腫瘤標志物方面往往就會出現相關的變化。這提醒我們在臨床工作中,對于間質性肺疾病患者,需高度重視其疾病后期發(fā)生肺癌的可能,應早期積極監(jiān)測相關腫瘤標志物,尋求盡早發(fā)現,盡早干預,改善預后。