烏司他丁聯合右美托咪定對重型顱腦損傷術后患者認知功能及血清S100B、NSE的影響*

馬悅茗,歐陽麗芬,龔志翔,何青云,李建斌,王龍海,董雙虎,康 駿

江西省中西醫結合醫院:1.重癥醫學科;2.神經外科,江西南昌 330000

重型顱腦損傷會導致患者意識模糊、昏迷,且病情變化較快,具有較高的致殘率、致死率[1]。目前,手術是治療重型顱腦損傷的常用方式,可有效降低患者顱內壓,挽救患者生命,但術后受損的腦組織會發生水腫,炎癥反應、免疫應答的發生也會導致腦水腫進一步加重,加速神經細胞變性壞死,甚至誘發多器官衰竭,需聯合其他藥物治療[2]。右美托咪定可選擇性興奮α2-腎上腺素受體,發揮鎮靜作用,并能抑制炎癥因子分泌,減輕神經元損傷程度,在重癥患者中應用廣泛[3]。烏司他丁為蛋白酶抑制劑,可清除氧自由基,抑制炎癥介質釋放,改善患者因手術引發的蛋白代謝異常、免疫功能下降,常用于顱腦損傷治療中[4]。基于此,本研究旨在探討烏司他丁聯合右美托咪定對重型顱腦損傷術后患者認知功能及血清S100鈣結合蛋白B(S100B)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)水平的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2021年1月至2022年9月江西省中西醫結合醫院收治的80例重型顱腦損傷手術患者作為研究對象,并按照隨機數字表法將其分為對照組和試驗組,每組40例。納入標準:(1)經CT、磁共振成像(MRI)確診為急性重型顱腦損傷;(2)格拉斯哥昏迷評分(GCS)[5]≤8分;(3)可耐受本研究所用藥物,且能全程配合。排除標準:(1)嚴重復合傷,如胸腔鏡出血、失血性休克等;(2)伴有嚴重器質性疾病者;(3)妊娠或哺乳期患者;(4)合并腦部腫瘤者。對照組中男26例,女14例;年齡38～69歲,平均(44.58±4.46)歲;發病至治療時間3～11 h,平均(7.52±0.76)h;受傷類型:高空墜落8例,車禍19例,暴力傷害13例。試驗組中男25例,女15例;年齡37～69歲,平均(44.54±4.45)歲;發病至治療時間3～12 h,平均(7.49±0.75)h;受傷類型:高空墜落9例,車禍20例,暴力傷害11例。兩組性別、年齡、發病至治療時間、受傷類型比較,差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會批準。患者及其家屬知情同意。

1.2方法 對照組采用常規治療,包括脫水降顱壓、止血、抗感染、保持呼吸道通暢、維持水電解質平衡等。試驗組在對照組基礎上給予烏司他丁(廣東天普生化醫藥股份有限公司,國藥準字H19990133,規格:5萬U)聯合右美托咪定(湖南科倫制藥有限公司,國藥準字H20183150,規格:1 mL∶100 μg)治療,將40萬U的烏司他丁溶于100 mL生理鹽水中,靜脈滴注,每天2次,連續治療7 d;以0.5 μg/kg劑量微量泵入右美托咪定,每天1次,連續治療7 d。

1.3觀察指標 (1)血清S100B、NSE:抽取患者術前及術后1、3、7 d的空腹靜脈血10 mL,以3 000 r/min離心10 min,離心半徑10 cm,取血清,采用酶聯免疫吸附試驗檢測兩組患者的血清S100B、NSE水平,試劑盒分別購自上海初態生物科技有限公司、上海博湖生物科技有限公司。(2)認知功能:采用簡易精神狀態檢查(MMSE)[6]、蒙特利爾認知量表(MoCA)[7]評估兩組患者術后入重癥監護室時(ICU)及術后3、7 d的認知功能。MMSE量表含注意力、定向力、記憶力、計算力、語言與回憶等5項內容,總分30分,得分越高,表示認知功能越好。MoCA量表可對患者記憶、語言、注意與集中等8個領域11項內容進行評分,總分30分,<26分為有認知損害,得分越低,認知功能越差。(3)不良反應:統計并比較兩組患者術后用藥期間的瘙癢、惡心、腹瀉等不良反應發生情況。

2 結 果

2.1兩組血清S100B、NSE水平比較 術前,兩組血清S100B、NSE水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。術后1、3、7 d,兩組血清S100B、NSE水平低于術前,且試驗組低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組不同時點的血清S100B、NSE水平比較

2.2兩組認知功能評分比較 術后入ICU時,兩組MMSE評分、MoCA評分比較,差異無統計學意義(P>0.05);術后3、7 d,兩組MMSE評分、MoCA評分高于術后入ICU時,且試驗組高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組不同時點的認知功能評分比較分)

2.3兩組不良反應發生情況比較 兩組不良反應總發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討 論

重型顱腦損傷的發生與外力暴擊、交通事故、墜落等有關,如不盡早治療,將會導致患者殘疾或病死[8]。目前,臨床多通過手術治療該疾病,但術后3～5 d為細胞水腫高峰期,容易導致患者顱內壓升高,腦氧代謝率降低,神經細胞受損嚴重,需采取合適的藥物進行對癥治療,以改善患者的預后[9]。右美托咪定、烏司他丁均可用于重型顱腦損傷患者術后治療,效果顯著,但有關上述2種藥物聯合治療重型顱腦損傷的效果仍需進一步研究。

S100B廣泛分布于神經膠質細胞中,當腦組織發生損傷時,其會經過異常的血腦屏障進入血液中,導致血清S100B水平異常升高[10];NSE為神經元損傷的典型標志物,健康狀態時含量極低,當腦組織缺氧、缺血時,其可以誘導神經元變性、壞死,血腦屏障受損,導致血液中的NSE水平升高[11]。本研究結果顯示,術后1、3、7 d,試驗組血清S100B、NSE水平低于對照組,說明烏司他丁聯合右美托咪定可改善重型顱腦損傷術后患者的血清S100B、NSE水平。分析原因在于右美托咪定可以選擇性興奮中樞孤束核突觸后α2腎上腺素受體,降低血漿兒茶酚胺,促使腦血管舒張,改善腦部血供,保護腦組織;該藥還可以減少興奮性神經遞質的釋放量,提高機體對谷氨酸的吸收能力,減少谷氨酸的釋放,減輕神經元損傷[12-13]。右美托咪定還可以抑制神經元級聯反應及氧化應激反應,減輕腦損傷,改善血清S100B、NSE水平。烏司他丁可以抑制多種胰酶活性,阻礙中性粒細胞的過度激活,減輕炎癥介質的釋放,且能減少氧自由基的生成,進而減輕患者的腦神經功能損傷[14]。烏司他丁還能抑制內皮素水平,緩解患者的腦血管痙攣狀態,減輕血管內皮損傷,改善患者的血清S100B、NSE水平。

重型顱腦損傷會導致顱內壓升高,腦部血流灌注減少,造成腦組織缺氧、缺血性損傷,加重腦神經細胞凋亡,從而導致認知功能障礙;且顱腦手術過程中麻醉藥物、手術應激反應等也會損傷患者的認知功能,影響患者預后。本研究結果顯示,術后3、7 d,試驗組MMSE評分、MoCA評分高于對照組,說明烏司他丁聯合右美托咪定可改善重型顱腦損傷術后患者的認知功能。分析其原因在于右美托咪定可提高重型顱腦損傷患者術后的腦部血液灌注量,抑制其神經細胞凋亡,減輕認知功能障礙。右美托咪定可抑制海馬體中糖原和酶激酶-3β/折疊反應調節蛋白-2通路的激活來減少麻醉誘導所致的神經認知障礙;該藥還能緩解線粒體膜氧化應激反應所引發的神經元損傷,減輕線粒體呼吸鏈酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等活性的損傷,減輕患者的認知功能障礙[15]。烏司他丁可減少生物脂質膜流動性,減輕細胞內溶酶體膜損傷,清除體內氧自由基,并能阻礙巨噬細胞產生促炎癥細胞因子,減輕腦部炎癥反應,保護患者的腦功能[16]。烏司他丁與右美托咪定聯用可強化腦組織保護效果,減輕腦神經功能損傷,提高患者的認知功能。

本研究結果還顯示,兩組不良反應總發生率比較無明顯差異,說明重型顱腦損傷術后患者在常規治療基礎上加用烏司他丁聯合右美托咪定治療不會顯著增加其不良反應。分析其原因在于烏司他丁是從男性尿液中分離獲得的糖蛋白,可以抑制炎癥介質的釋放,并能減輕因手術所致的免疫力低下等癥狀,利于患者康復。該藥物經靜脈注射后血漿濃度會快速下降,幾乎可從所有組織中消除,不會在人體內蓄積,安全性較高。右美托咪定可完全被機體生物轉化,輸注人體后24 h內有85%的放射活性物質可通過尿液排出,合理應用的情況下不會對人體產生較大的危害。

綜上所述,烏司他丁聯合右美托咪定可改善重型顱腦損傷術后患者的血清S100B、NSE水平,提高患者的認知功能,且不會增加不良反應,安全性較高。但因研究者精力有限,未對烏司他丁聯合右美托咪定治療重型顱腦損傷術患者的不良反應進行深入研究,導致研究結果可能存在局限性,未來可對此展開做進一步研究,以便為重型顱腦損傷患者的治療提供指導。