橫結腸腺癌術后再發結腸肝樣分化卵黃囊瘤并甲胎蛋白高表達的1例報告并文獻復習▲

張 敏 黃 源 利 華 李奉喜

(廣西國際壯醫醫院1 胃結直腸肛門外科,2 病理科,廣西南寧市 530001)

卵黃囊瘤又稱內胚層竇瘤,屬于生殖細胞腫瘤,是一種高度惡性腫瘤,主要發生在睪丸或卵巢[1]。該腫瘤較為罕見,發生于性腺外并伴有肝樣分化的卵黃囊瘤則更為罕見,其性腺外的常見發生部位為縱隔、骶尾部、后腹腔及顱腦等[2-3]。目前臨床上對伴有肝樣分化的卵黃囊瘤認識不足,尚缺乏規范的診療方案,且肝樣分化卵黃囊瘤具有易轉移、預后差等特征。因此,為進一步了解其診斷、治療及預后,本文對1例橫結腸腺癌術后再發結腸肝樣分化卵黃囊瘤患者的臨床特點和診療過程進行總結,以期為該病的臨床診療提供參考。

1 病例資料

患者男性,35歲,因橫結腸腺癌術后1年、發現腹部腫物2個月于2021年9月2日至我院住院。患者1年前診斷為橫結腸腺癌,行橫結腸腫瘤根治術。術后病理檢查結果:(橫結腸腫物)腺癌,部分為黏液腺癌,腫瘤浸潤肌層及漿膜下層;(腸旁淋巴結)10枚,其中1枚為轉移或浸潤性腺癌(見圖1)。免疫組化檢測結果:細胞角蛋白(cytokeratin,CK)20(+),腫瘤蛋白53(tumor protein 53,p53)(+),增殖標記物Ki-67(70%+),CK7(-),CK(++),波形蛋白(-)。2021年7月,患者偶然發現左側腹部腫物,行腸鏡檢查提示:(1)橫結腸癌術后改變;(2)降結腸黏膜下隆起-壁外壓迫?術后改變?結腸腫塊活檢并行病理檢查提示:黏膜慢性活動性炎癥改變,見較多炎性壞死物及增生肉芽組織,未見腫瘤。2021年8月行胃鏡檢查提示胃竇隆起病變,行超聲內鏡檢查提示腹腔腫物腸道來源可能性大(轉移瘤?腸道間質瘤?)。近兩個月患者自覺腹部腫物增大,偶有腹脹,無腹痛及惡心、嘔吐等不適。既往否認冠心病、高血壓及糖尿病等慢性病。入院時體格檢查:腹部中線可見陳舊性手術瘢痕,長約15 cm,未見腸型及胃腸蠕動波,無腹壁靜脈曲張;腹肌尚軟,左側腹部可見隆起,觸及大小約9 cm×7 cm大小包塊,質韌,邊界不清,伴有輕度壓痛,無反跳痛,余查體未見明顯異常。入院后,腫瘤標志物五項檢查提示甲胎蛋白水平>2 000 ng/mL,余指標正常。腹部增強CT掃描提示:(1)橫結腸腺癌術后改變,相應腸壁軟組織腫塊,先考慮腫瘤復發可能,不除外胃腸道間質瘤,請結合臨床;(2)肝S5、S7異常密度灶,小血管瘤?轉移瘤?(見圖2)。

圖1 患者第一次橫結腸腺癌手術的病理圖像(HE染色,×4)

圖2 患者結腸腫瘤不同層面下的影像學特征

入院診斷為:(1)結腸腫瘤;(2)橫結腸腺癌術后;(3)肝轉移瘤?入院后予完善術前相關檢查,排除手術禁忌證后,在全身麻醉下行結腸腫瘤切除術。術中見腫瘤來源于結腸并與胃大彎側及胰腺表面關系密切,考慮腫瘤侵犯。術后病理檢查結果:腫瘤呈結節樣,大小為9 cm×9 cm×6.5 cm,帶包膜,包膜局部破裂,腫物切面呈灰黃、灰褐色,實性質稍軟,可見壞死,表面見腸壁附著,眼觀腫物由漿膜面浸潤至黏膜下,腸壁黏膜面未見明顯腫物。顯微鏡下以胞漿透明及紅染的肝樣細胞為主,散在灶狀腺樣結構、網狀或微囊狀結構,并內胚竇小體、胞漿內特染糖原染色(+)透明小體。腫瘤細胞免疫組化檢測提示:廣譜細胞角蛋白(pan-cytokeratin,P-CK)(彌漫+)、鋅指蛋白轉錄因子4(zinc finger protein transcription factor 4,SALL4)(彌漫+)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican 3,GPC3)(彌漫+)、甲胎蛋白(灶+),肝細胞(-)、癌胚抗原(-)、CK7(-)、CK20(-)、Ki-67(50%+)、p53(60%+)、配對盒基因2(-)、配對盒基因8(-)、波形蛋白(-)、c-kit原癌基因(-)、八聚體結合蛋白3/4(-)、白細胞分化抗原簇30(-)、人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)(-);腫瘤腺樣結構區域尾型同源盒轉錄因子(+)、絨毛蛋白(灶+)、特異AT序列結合蛋白2(灶弱+)、CK20(-)、CK19(+)、癌胚抗原(灶+)、CK8/18(+)。結合患者第一次手術病理檢查結果綜合考慮:本次手術鏡下以胞漿透明及紅染的肝樣細胞為主,散在灶狀腺樣結構、網狀或微囊狀結構,并內胚竇小體、胞漿內特染糖原染色(+)透明小體;免疫組化檢測提示P-CK(+)、SALL4(+)、GPC3(+)、甲胎蛋白(+),顯微鏡下形態及免疫組化檢測結果支持肝樣分化卵黃囊瘤診斷,未見典型腸腺癌形態。考慮為生殖細胞來源的肝樣分化卵黃囊瘤。病灶病理檢查及免疫組化檢測結果見圖3。

圖3 肝樣分化卵黃囊瘤病理檢查及免疫組化檢測結果(HE染色;A為×4,B為×10,C為×20,D為×40,E、F、G均為×20,H為×10)

患者術后多次復查甲胎蛋白水平仍顯著升高,均>2 000 ng/mL。為進一步明確診斷,予完善HCG、乳酸脫氫酶檢測,二者結果均在正常范圍內。PET/CT檢查提示:(1)肝臟S5轉移;(2)部分空腸、回腸、乙狀結腸、直腸腸壁及腸系膜種植轉移;(3)右側盆腔腸吻合口腫瘤復發可能性大;(4)胰體轉移可能性大。術后1個月返院復查,并行化療治療,化療方案為博來霉素+依托泊苷+順鉑。復查腹部CT結果提示:新見肝臟多發轉移瘤(見圖4),甲胎蛋白水平為1 771.36 ng/mL。于2021年11月17日再次返院行下一周期治療,復查甲胎蛋白水平為35 600.83 ng/mL。

圖4 患者腫瘤肝臟轉移影像學特征

2 討 論

生殖細胞腫瘤是年輕男性、女性最常見的惡性腫瘤之一,其中2%～5%的腫瘤發生于性腺外[4]。卵黃囊瘤屬于生殖細胞腫瘤的一種,較為罕見,具有侵襲性,21歲為發病高峰,預后較差[5-6]。卵黃囊瘤多發生在性腺內,性腺外發病僅占24%,常見于縱隔、后腹腔及顱腦等部位,發生于肺、胰腺、腎臟、脊髓等部位較為罕見[2,6-10]。

肝樣分化指肝臟以外臟器惡性腫瘤存在肝癌細胞樣細胞形態特點及免疫組化特征。據報告,肝樣分化卵黃囊瘤較為罕見,多見于卵巢[5]。1982年,Prat等[11]首次在卵巢的卵黃囊瘤中發現肝樣分化,而卵巢以外的肝樣分化卵黃囊瘤極為罕見。Moran等[12]及Horie等[13]報告了發生于縱隔、睪丸的卵黃囊瘤伴有肝樣分化。肝樣分化不僅可發生于卵黃囊瘤,同樣也可發生于其他惡性腫瘤,如胃、肺、子宮內膜及膀胱臟器等惡性腫瘤中[14-17]。研究發現,卵黃囊瘤以疏松空網狀結構為特征,伴腺樣、內胚竇樣、乳頭狀和多泡性卵黃囊結構,有灶性或片塊狀富于細胞的實性區,瘤細胞內外可見大小不等的透明小體和基膜樣物質[18]。肝樣分化則可見灶性或片塊狀瘤細胞,邊界清,體積大,胞漿嗜伊紅性顆粒狀或略呈空泡狀,細胞核仁大,核居中,核膜清,核分裂相易見,排列呈條索狀、小巢狀,間以血竇分隔,類似肝細胞型肝癌[19]。國內學者葛霞等[18]回顧30年間的100例卵黃囊瘤患者的病例資料發現,其中27例伴有肝樣分化,隨訪17例中7例于術后半年內死亡、8例手術中已有轉移和術后復發。本病例中,患者于術后1月余返院至腫瘤科行輔助治療,復查腹部CT提示肝臟多發轉移瘤,血清甲胎蛋白腫瘤標志物水平仍顯著升高,表明其惡性程度高,預后差。

本病例患者于2021年8月行手術治療,術中見腫瘤位于原橫結腸位置,與胰腺表面及胃后壁近大彎側關系密切。結合患者第一次手術病理檢查結果與此次術后病理檢查結果及免疫組化檢測結果考慮為生殖細胞來源的肝樣分化卵黃囊瘤。但鑒于腫瘤的生物學行為叵測,仍然未能完全排除在結腸腺癌病變基礎上伴卵黃囊瘤的肝樣分化。研究表明,SALL4、甲胎蛋白、GPC3在肝樣分化的卵黃囊瘤中呈陽性表達,可作為此腫瘤的特異性標志物,且同時具有高靈敏度,對于該疾病的診斷及鑒別診斷具有重要的意義[5]。卵黃囊瘤的治療是一個巨大的挑戰,尤其是肝樣分化卵黃囊瘤,目前尚無規范的診療方案。研究表明,肝樣分化卵黃囊瘤在初始治療后易復發,增加了治療的難度[20]。標準的治療方案與生殖細胞腫瘤相似,主要是基于鉑類的化療方案,進而可采取手術治療或放療殺滅殘存病灶[21]。常聯合使用的化療藥物包括依托泊苷、異環磷酰胺、博來霉素等[2,22]。研究表明,基于鉑類的聯合化療可獲得更好的預后[23]。據Dahm等[24]報告,對發生于睪丸的巨大的肝樣分化卵黃囊瘤行手術根治后,隨訪1個月復查胸片提示雙肺新增結節,考慮轉移瘤,經過4個周期的博來霉素、依托泊苷及順鉑治療后,療效顯著。

Zeremski等[25]報告了同時發生于腦與肺的肝樣分化卵黃囊瘤,經順鉑、依托泊苷、異環磷酰胺方案化療后,患者出現疾病進展,隨后提高化療劑量并行腦腫瘤切除及放療,結果不樂觀,繼而進行肺部的腫瘤病灶切除,進一步行綜合治療。雖然經過了積極的治療,但患者仍在診斷后10個月因多發的肝、肺轉移而死亡。本病例中同樣于手術時已出現肝臟的微小轉移,術后1月余返院行進一步化療,復查腹部CT 提示出現肝臟的多發轉移病灶。研究認為,腫瘤中糖原染色陽性透明小體中含有的甲胎蛋白、抗胰蛋白酶、抗糜蛋白酶等具有抑制免疫作用,所以合并糖原染色陽性透明小體的患者易發生轉移,預后不良[11,15]。Parampalli等[26]病例報告中雙側卵巢的肝樣分化卵黃囊瘤伴有廣泛的腹腔及肺轉移,給予基于鉑類藥物化療后行手術切除,并繼續予7個周期的化療,患者血清甲胎蛋白水平逐步下降,療效顯著。目前,該病的臨床病例報告仍較少,尚無規范的診療方案,基于鉑類的治療方案療效明確,應該將其作為多模式治療的一部分[27]。

3 小 結

多臟器來源的惡性腫瘤可出現肝癌細胞樣的分化特征,而且絕大多數表達甲胎蛋白的癌細胞均提示為惡性腫瘤干細胞多方向分化的結果[11,14-15],導致腫瘤細胞異質性,造成腫瘤組織病理學診斷的復雜性和抗腫瘤藥物治療敏感差異性。由于發生于橫結腸腺癌術后的結腸卵黃囊瘤并伴有肝樣分化的病例實屬罕見,目前仍沒有明確的治療手段,且患者預后較差,因此,對于肝樣分化卵黃囊瘤的治療是一個跨學科的挑戰,值得引起更多病理科醫生及臨床醫生的關注。