18p缺失綜合征伴肌張力障礙患兒的遺傳學分析及文獻回顧▲

范美榮 宋旭梅 于辛酉

(寧夏醫科大學總醫院1 醫學實驗中心,2 產前診斷中心,寧夏銀川市 750004)

18p缺失綜合征也稱為18p單體綜合征,是由18號染色體短臂全部或部分缺失而引起的疾病,由法國遺傳學家Grouchy在1963年首次提出,在活產嬰兒中的發病率為1/50 000[1]。該病臨床表現個體差異較大,由遺傳物質丟失的部位和數量、是否涉及關鍵基因等決定表型的嚴重程度,表型包括特殊面容(頭圍小、上頜突出、眼瞼下垂、斜視、眼距過寬、耳位低、鼻梁寬等)、身材矮小、智力發育落后、行為異常和語言運動發育遲緩等,部分患者存在肌張力低下、先天性心臟病、自身免疫性疾病、生殖器官畸形等癥狀[2]。據統計,有10%～15%的18p缺失綜合征患兒存在前腦無裂畸形,導致嚴重的面部和腦部畸形[3]。

肌張力障礙又稱為肌緊張不全或肌張力不全,是一種病理生理機制復雜的運動障礙性疾病,主要的臨床癥狀為不自主、持續性的肌肉收縮,可引起肢體扭曲、重復運動或姿勢異常[4]。該病病因復雜,原發性肌張力障礙大多為常染色體顯性遺傳的單基因遺傳病,且可表現出外顯率不全的特征[5]。根據不同的分子遺傳學病因,原發性肌張力障礙可分為早發型扭轉型肌張力障礙(DYT1基因型)、多巴反應性肌張力障礙(DYT5基因型)、混合型肌張力障礙(DYT6基因型)、原發性扭轉型肌張力障礙(DYT25基因型)等10個分型[6]。

本研究報告1例18p缺失綜合征伴肌張力障礙患兒病例,分析其細胞遺傳學、分子遺傳學特點及基因型表型的相關性,同時將本病例與近年來國外報告的相關病例進行比較與分析討論,以提高臨床醫生對該病的認識。

1 臨床資料

患兒,女,7歲,因斜頸2月余,突發口齒不清1周于2020年9月1日入住我院。患兒2個月前出現頸部向右側歪斜,觸之疼痛,頭頸無力,患兒家長自行推拿按摩后稍有好轉。近1周患兒于感冒后出現口齒不清、說話困難和吞咽困難等癥狀并呈現進行性加重。患兒系第1胎,父母非近親結婚,否認遺傳病家族史。母親孕期無異常,孕36周時因胎兒宮內缺氧行剖宮產。患兒存在生長發育落后,2歲時在外院接受過短暫的康復訓練(具體不詳),無明顯效果而停止治療。2歲5個月可獨立行走,至今走路步態不穩,偶有跌倒,4歲時可進行日常的語言交流,精細運動較差。入院時體格檢查:身高106 cm(低于同年齡同性別兒童均數的3個標準差水平),體重15 kg(低于同年齡同性別兒童均數的3個標準差水平),神志清,精神反應尚可,無抽搐,四肢活動可;有特殊面容,包括小頭畸形、發際線低、短頸、眼距過寬、耳位偏低;四肢肌力5級,輪替動作慢,手握筷子或筆時痙攣,行走時僵硬,不能直線行走;咽反射和雙側膝反射未見異常,雙側巴氏征陰性。頭顱MRI及胸部X線片檢查未見異常,動態腦電圖背景節律慢化,肌電圖無異常,血液相關檢查及血尿串聯質譜分析等均未發現明顯異常。按照《韋氏兒童智力量表》評估患兒的IQ為60,判定為輕度智力低下。根據《國際肌張力障礙現象學和分類專家共識》[7]及《肌張力障礙診斷中國專家共識》[8]中的相關標準,判定此患兒存在肌張力障礙。入院后抽取患兒外周靜脈血進行染色體G顯帶核型分析、熒光原位雜交技術(fluorescenceinsituhybridization,FISH)分析及陣列比較基因組雜交技術(array comparative genomic hybridization,aCGH)分析,并抽取其父母外周靜脈血行染色體G顯帶核型分析。染色體G顯帶核型分析結果:患兒染色體核型為46,XX,del(18)(p11.2),其18號染色體短臂末端存在部分缺失(見圖1),其父母染色體核型未見異常。FISH分析(中期分裂相)結果提示患兒只有1條正常的18號染色體,即1個正常的綠色信號存在于長臂末端,1個正常的紅色信號存在于短臂末端;另一條18號染色體只有長臂末端標記為綠色信號,短臂末端無紅色信號,說明該18號染色體短臂末端存在缺失(見圖2);該缺失片段位于18p缺失綜合征(OMIM編號:146390)區域,內含GNAL (OMIM編號:139312)、USP14 (OMIM編號:607274)、TYMS(OMIM編號:188350)、TGIF1(OMIM編號:602630)、LAMA1 (OMIM編號:150320)、TWSG1(OMIM編號:605049)、SMCHD1(OMIM編號:614982)等共55個OMIM基因。aCGH分析結果:18號染色體18p11.32p11.21區域存在14.97 Mb的缺失[arr(GRCh37) 18p11.32p11.21(136,227-15,106,305)x1](見圖3),涉及18p缺失綜合征區域。入院診斷為18p缺失綜合征伴肌張力障礙。

圖1 患兒染色體核型圖

圖2 患兒FISH分析結果

圖3 患兒aCGH分析結果

2 討 論

18p缺失綜合征是一種少見的染色體疾病,女性發病率高于男性,該病大部分患兒是由于生殖細胞發育或胚胎早期發育過程中新發的染色體畸變引起,小部分患兒是由于其父母之一為該致病片段的平衡易位攜帶者,或由于18號環狀染色體、18q等臂染色體等造成的18號染色體短臂全部或部分缺失所致[9]。本研究中,患兒父母的染色體核型均正常,故患兒為新發染色體變異。由于18p缺失綜合征的臨床表型多樣,因此相比于其他大多數常見的染色體疾病,該病的診斷更為困難。

本研究aCGH分析結果顯示,在18號染色體p11.32p11.21區域存在14.97 Mb的缺失,進一步運用FISH分析技術驗證了18號染色體短臂缺失,該缺失片段位于18p缺失綜合征(OMIM編號:146390)區域,內含GNAL(OMIM編號:139312)、USP14 (OMIM編號:607274)、 TYMS(OMIM編號:188350)、TGIF1(OMIM編號:602630)、LAMA1 (OMIM編號:150320)、TWSG1(OMIM編號:605049)、SMCHD1(OMIM編號:614982)等共55個OMIM基因。其中缺失的基因表現為單倍劑量不足效應,這些單倍劑量不足基因的拷貝數變異,使基因表達量減少,從而導致一系列癥狀。TGIF1基因缺失會引起前腦的類維生素A水平增加,從而影響神經軸發育信號通路,是前腦無裂畸形形成的誘因[10]。USP14基因編碼的蛋白酶對細胞的生長、遷移、炎癥小體活化、激酶活化等過程均起到促進作用[11],該基因缺失會引起生長發育遲緩或癱瘓等癥狀。TYMS基因異常表達可能增加先天性心臟病的發病風險[12]。SMCHD1基因缺失或突變可導致面肩肱型肌營養不良癥2型[13]。本研究中,患兒暫無上述基因缺失的相關表型,分析原因:(1)可能存在表現度差異,患兒年齡尚小,某些癥狀還未明顯表現出來;(2)可能與18p染色體上的許多基因的表型在半合子狀態下外顯率不全有關;(3)某些基因還受到其他環境因素的影響或基因的調控。

TWSG1基因編碼的蛋白是骨形成蛋白的一種結合蛋白,可作為信號轉導受體的激動劑參與大腦的發育[14]。Billington等[15]利用基因敲除小鼠模型證實TWSG1基因突變或缺失均是顱面部畸形、前腦無裂畸形和神經管缺陷等表型的危險因素,說明該基因編碼的蛋白在大腦發育過程中起到重要的作用。LAMA1基因表達層粘連蛋白,通過負向調節轉化生長因子β信號通路,在視網膜和小腦的發育過程中起重要作用,LAMA1基因突變或缺失會導致以小腦共濟失調、智力障礙、運動遲緩、語言障礙、近視和視網膜異常為特征的Poretti-Boltshauser綜合征[16]。因此TWSG1基因和LAMA1基因的缺失可能是本研究中患兒出現智力障礙的原因之一。

肌張力障礙依據不同的遺傳學病因可分為不同的類型,其中GNAL基因缺失可導致原發性扭轉型肌張力障礙(DYT25基因型),此分型中大多數患者的首發癥狀為痙攣性斜頸,痙攣逐漸累及多部位并表現出構音困難[17],本研究中患兒表型符合此分型。Fuchs等[18]于2012年首次選用全外顯子測序技術對兩個原發性扭轉型肌張力障礙家系進行測序,明確了GNAL基因為此病的致病基因。GNAL基因位于18p11.22-p11.21,共有12個外顯子,可表達興奮性G蛋白α亞單位Gαolf,GNAL基因突變或缺失會導致Gαolf合成受阻,并進一步通過影響多巴胺受體腺苷環化酶的合成而引發肌張力障礙[19]。有研究顯示,在58例涉及GNAL基因缺失的18p缺失綜合征患者中,只有3%的患者出現肌張力障礙相關癥狀,提示此表型外顯率較低[20]。在臨床中,大多數18p缺失綜合征的患者都是在發病早期得以確診,但肌張力障礙表型可能出現較晚,因而需要跟蹤隨訪。當18p缺失綜合征患者出現更嚴重的神經或器官疾病表型時,肌張力障礙表型可能會被忽略。另外,因多種疾病可表現出運動障礙及肌張力障礙等癥狀,因此有這些癥狀的18p缺失綜合征患者很容易被誤診,在遺傳咨詢時需引起注意。

本研究以“原發性扭轉型肌張力障礙(DYT25基因型)”“GNAL”和“18p缺失綜合征(18p deletion syndrome)”等詞組作為關鍵詞,分別在中國知網、萬方數據知識服務平臺、PubMed和OMIM等國內外數據庫進行檢索(檢索截止時間為2021年12月),未見國內有因18p缺失綜合征(包含GNAL基因缺失)致原發性扭轉型肌張力障礙(DYT25基因型)的相關文獻報告。將部分國外相關文獻報告與本研究進行對比整理,總結如下:(1)既往文獻報告的大多數病例于成年期發病,平均發病年齡為31.32歲[21];本病例在7歲發病,較為罕見。(2)大多數患者發病原因相同,但臨床癥狀的嚴重程度和具體發病年齡等不同,大多數患者都表現出頸部肌張力障礙的癥狀及因構音困難導致的語言障礙,提示原發性扭轉型肌張力障礙表型多樣,但又具有一定的典型特點。(3)大多數患者都伴有認知障礙、身材矮小和面部畸形等其他表型,這主要是由于18號染色體短臂缺失區域中還包含其他重要的基因而導致相關表型,因此在臨床中遇到肌張力障礙患者特別是伴有智力障礙、面部畸形等癥狀時,應考慮18p缺失綜合征,并及時行分子遺傳學檢查進一步診斷。

3 小 結

18p缺失綜合征是一種罕見的染色體疾病,其臨床表型多樣,涉及GNAL基因缺失時會出現原發性扭轉型肌張力障礙相關癥狀(痙攣性斜頸、構音困難等),在臨床中遇到肌張力障礙患者特別是伴有智力障礙、面部畸形等癥狀時,應考慮18p缺失綜合征,并應用染色體核型分析、FISH分析及aCGH分析等手段進行確診。