血清MMP-2、NF-κB水平對進展期胃癌患者新輔助化療效果的影響及評估價值▲

馮曉潔 雷 霏 劉宏偉 晉 穎 汪 湃

(北京市和平里醫院消化內科,北京市 100013)

新輔助化療可縮小進展期胃癌腫瘤大小,提高根治性切除率,但受多種因素的影響,部分胃癌患者的新輔助化療效果欠佳,預后不良[1]。尋找評估新輔助化療效果的有效指標,對于調整患者治療方案和改善預后有重要意義。基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)2參與調節腫瘤周圍基質、基底膜Ⅳ型膠原降解、促進腫瘤血管生成,在腫瘤生長、轉移中發揮重要作用[2]。基底膜和周圍屏障的損傷是腫瘤細胞增殖、外周浸潤和遠處轉移的主要途徑,因此MMP2與進展期胃癌的轉移密切相關[3]。核因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)是一種多向性的核轉錄因子,能夠促進促細胞存活因子的表達,持續激活生長信號,同時抑制促凋亡因子的表達,促進腫瘤細胞增殖[4]。有學者發現,NF-κB與進展期胃癌的病理分型、分化程度密切相關[5]。基于MMP2、NF-κB的作用機制,推測二者可能與進展期胃癌患者的新輔助化療效果有關。本研究探討血清MMP2、NF-κB水平與進展期胃癌患者新輔助化療效果的關系,并分析其預測新輔助化療效果的價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年1月至2021年1月在北京市和平里醫院接受新輔助化療的102例進展期胃癌患者為研究對象。納入標準:(1)符合《實用胃腸惡性腫瘤診療學(上卷)》[6]中進展期胃癌的診斷標準;(2)經胃鏡活檢組織病理證實為胃腺癌,患者臨床分期為ⅡA期、ⅡB期、Ⅲ期[7]并且愿意接受新輔助化療;(3)入組前未接受手術治療,預計生存期>6個月;(4)Karnofsky功能狀態(Karnofsky Performance Status,KPS)[8]評分≥60分。排除標準:(1)合并免疫系統疾病、血液系統疾病、嚴重感染性疾病、肝腎功能障礙;(2)合并其他惡性腫瘤;(3)既往接受過化療;(4)既往有精神病史;(5)不配合治療。本研究經北京市和平里醫院醫學倫理委員會批準。所有患者均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 新輔助化療方法 所有患者均接受XELOX新輔助化療方案。化療第1天,給予患者奧沙利鉑注射液(南京制藥廠有限公司,國藥準字H20000686)持續靜脈滴注,將130 g/m2奧沙利鉑注射液加入500 mL5%葡萄糖,2 h滴完。化療第1～14天,給予患者口服卡培他濱片(正大天晴藥業集團股份有限公司,國藥準字H20143044),1 000 mg/m2,2次/d。上述治療結束后休息7 d再繼續下一周期的治療,21 d為1個化療周期,所有患者完成3個化療周期,化療結束1個月后評估療效。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般資料:收集患者的性別、年齡、最大腫瘤直徑、臨床分期、腫瘤部位、分化程度、淋巴結轉移情況。

1.3.2 療效判定:治療結束后隨訪1個月,評估患者的療效[9]。完全緩解指腫瘤完全消失;部分緩解指腫瘤最大直徑及最大垂直直徑(以下簡稱兩徑)的乘積縮小超過50%,其他病灶無增大,持續1個月;穩定指腫瘤兩徑乘積縮小不超過50%,增大不超過25%,持續1個月;進展指腫瘤兩徑乘積增大超過25%。將完全緩解、部分緩解的患者納入化療有效組,其余患者納入化療無效組。化療有效率=(完全緩解+部分緩解)例數/總例數×100%。

1.3.3 血清學指標:新輔助化療前,采集患者空腹靜脈血3 mL,以3 000 r/min離心10 min,離心半徑為15 cm,分離上層血清,置于-70 ℃保存待測。采用化學發光法檢測糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)、癌胚抗原水平,檢測試劑盒均購自Abbott公司(批號:40877FP00、38197FNoo),檢測儀器為Abbott公司I2000型化學發光免疫分析儀。采用ELISA檢測MMP2、NF-κB水平,檢測試劑盒購自R&D Systems公司(批號:MM-0069H1、XG-K11041),檢測儀器為Bio-Rad公司生產的550型酶標儀。

1.4 統計學分析 采用SPSS 23.0軟件進行統計學分析。計數資料以例數和百分比表示,組間比較采用χ2檢驗;正態分布的計量資料以(x±s)表示,組間比較采用兩獨立樣本t檢驗;等級資料比較采用秩和檢驗;采用Logistic回歸模型分析進展期胃癌患者新輔助化療效果的影響因素;采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析血清MMP2、NF-κB水平評估進展期胃癌患者新輔助化療效果的價值。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 療效及分組結果 新輔助化療結束后1個月,102例進展期胃癌患者中,完全緩解18例,部分緩解39例,穩定33例,進展12例,化療有效率為55.88%(57/102)。最終納入化療無效組45例(44.12%),化療有效組57例(55.88%)。

2.2 單因素分析結果 化療無效組患者血清CA19-9、癌胚抗原、MMP2、NF-κB水平均高于化療有效組(均P<0.05),但兩組患者的年齡、性別、腫瘤最大直徑、臨床分期、腫瘤部位、分化程度、淋巴結轉移比較,差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 單因素分析結果

2.3 多因素分析結果 將療效作為因變量(1=無效,0=有效),將血清癌胚抗原、CA19-9、MMP2、NF-κB水平作為自變量(均為連續變量),進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示,新輔助化療前血清癌胚抗原、CA19-9、MMP2、NF-κB水平是影響進展期胃癌患者化療效果的因素(均P<0.05)。見表2。

表2 多因素分析結果

2.4 血清MMP2、NF-κB水平評估進展期胃癌患者新輔助化療效果的價值 ROC曲線分析結果顯示,新輔助化療前血清MMP2水平取最佳截斷值4.560 ng/mL、血清NF-κB水平取最佳截斷值52.465 mmol/L時二者單獨及聯合評估進展期胃癌患者化療無效的曲線下面積均>0.70,且聯合評估效能更佳。見表3、圖1。

圖1 新輔助化療前血清MMP2、NF-κB水平評估進展期胃癌患者化療無效的ROC曲線圖

表3 新輔助化療前血清MMP2、NF-κB水平評估進展期胃癌患者化療無效的價值

3 討 論

2020年全球胃癌數據提示中國胃癌發病率約占全球50%[10]。2019年我國癌癥報告提示消化系腫瘤中胃癌發病率位居第一,死亡率位居第二[11]。由于胃癌早期無明顯特征,大多數患者就診時已處于進展期,錯失了行根治性手術治療的機會,5年生存率不足30%[11]。新輔助化療是進展期胃癌多學科綜合治療的重要手段之一,可通過縮小腫瘤體積來提高手術切除率,但仍有部分進展期胃癌患者經新輔助化療方案治療后效果不佳,遠期預后受到影響[12]。潘國烽[13]對35例進展期胃癌患者進行研究,結果顯示新輔助化療有效率為42.86%。而本研究結果顯示,102例進展期胃癌患者經新輔助化療3個周期后,化療有效率為55.88%,略高于上述研究結果。但總體來說,進展期胃癌患者經新輔助化療后無效的風險仍較高。因此,尋找評估進展期胃癌患者新輔助化療效果的指標十分必要。

腫瘤的侵襲、轉移情況是決定進展期胃癌患者預后的關鍵,而細胞外基質降解是腫瘤侵襲、轉移的重要環節,在腫瘤轉移、血管生成的起始和終末階段均有重要作用[14]。MMP是一類與腫瘤侵襲、轉移關系密切的蛋白質水解酶,其中MMP2是其重要成員,以酶原的形式分泌,MMP2一方面可通過新生血管形成來促進腫瘤的轉移、侵襲,另一方面可通過降解腫瘤細胞表面的基底膜,促進腫瘤細胞浸潤[15]。研究發現,胃癌患者的血清MMP2水平與腫瘤浸潤深度、遠處轉移、臨床分期等密切相關[16]。NF-κB為多向性、多功能的核轉錄因子,能夠調節與細胞凋亡和增殖有關的基因,參與癌變過程[17]。NF-κB活化能夠促進腫瘤細胞轉化和腫瘤進展,還能夠使腫瘤細胞逃避免疫檢測并對治療產生耐受性[18]。由此推測,血清MMP2、NF-κB的異常表達或與進展期胃癌患者的新輔助化療效果有關。本研究結果顯示,化療無效組患者的血清MMP2、NF-κB水平高于化療有效組,且新輔助化療前血清MMP2、NF-κB水平是影響進展期胃癌患者化療效果的因素(均P<0.05)。提示新輔助化療前血清MMP2、NFκB水平升高者化療效果欠佳,原因可能是作為腫瘤血管生成及Ⅳ型膠原降解的關鍵酶,血清MMP2可通過改建細胞外基質,促進腫瘤血管生成,影響新輔助化療的效果[19]。被激活的NF-κB可使微血管的纖溶系統紊亂,為腫瘤發生血行轉移提供了血液動力學基礎[18,20]。同時,血清NF-κB過表達可上調促細胞存活基因的表達,促進腫瘤細胞增殖,抑制促凋亡因子表達等,從而影響新輔助化療的效果,增加患者預后不良的風險[21]。但本研究發現不同腫瘤臨床分期、分化程度、淋巴結轉移情況的患者新輔助化療的效果差異無統計學意義(均P>0.05),原因可能為本研究觀察時間較短,觀察指標不夠全面,今后需延長隨訪時間,納入更多指標以更全面地觀察療效。

既往研究還發現血清癌胚抗原、CA19-9水平與胃癌患者的預后密切相關[22]。本研究結果顯示,化療無效組患者的血清癌胚抗原、CA19-9水平高于化療有效組(均P<0.05),與上述研究結果相似,且新輔助化療前血清癌胚抗原、CA19-9水平是影響進展期胃癌患者化療效果的因素(均P<0.05),提示血清癌胚抗原、CA19-9過表達可能是進展期胃癌患者化療無效的風險因子,但具體機制仍需進一步研究。

ROC曲線分析結果顯示,新輔助化療前血清MMP2水平、NF-κB水平單獨及聯合評估進展期胃癌患者化療無效的曲線下面積均>0.70,且二者聯合評估效能更佳。提示血清MMP2、NF-κB水平對進展期胃癌患者的新輔助化療效果有一定的預測價值。建議在行新輔助化療期間監測進展期胃癌患者的血清MMP2、NF-κB水平,根據其表達水平的變化調整治療方案,以改善患者的治療效果。

綜上所述,新輔助化療前血清癌胚抗原、CA19-9、MMP2、NF-κB水平升高是進展期胃癌患者化療效果不佳的危險因素,其中血清MMP2、NF-κB水平可用于新輔助化療效果的評估,且二者聯合評估的效能更佳。