哮喘與冠心病發生風險的Meta分析

李雙雙，李東澤，劉 暉△，米合熱古力·司馬義

(1.新疆醫科大學第一附屬醫院呼吸科，烏魯木齊 830011；2.四川大學華西醫院急診科，成都 610041)

冠心病是一種嚴重危害人類健康的常見病。目前人們普遍認為慢性炎癥在冠心病的發病機制中起著十分重要的作用[1-2]。而哮喘是一種常見的慢性炎癥性疾病[3]，其特征性表現為反復發作的臨床癥狀，可逆性的氣流受限和支氣管痙攣[4]，因此二者可能具有共同的炎癥背景。既往有關哮喘與冠心病發生風險的研究多為橫斷面研究，即使是有關的隊列研究，其結論也不一致。哮喘是否為冠心病發病的危險因素依然存在爭議，目前國內也缺乏有關哮喘與冠心病發生風險的研究報道。因此，本研究通過Meta分析的方法研究哮喘與冠心病的發病在病因學方面的關聯性，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1納入標準 (1)研究類型：已發表的隊列研究，包括前瞻性隊列研究和回顧性隊列研究，且從研究結果中可獲得效應值風險比(HR)及其95%CI，或者通過研究者提供的數據間接計算得出。(2)研究對象：人群，包括男性和女性。(3)暴露因素：暴露因素為哮喘，包括兒童哮喘和成人哮喘。(3)結局指標：冠心病的發生。

1.2排除標準 (1)橫斷面研究、巢式病例對照研究或動物研究；(2)非原創性研究；(3)重復發表、質量差或信息不全的研究；(4)包括其他暴露因素及其結局終點的研究；(5)研究中報道的HR值沒有被調整。

1.3檢索策略 全面檢索PubMed、EMbase、中國知網和萬方數據庫，檢索時間截至2017年4月。中文檢索詞為哮喘、冠心病、隊列研究，英文檢索詞為asthma，coronary heart disease，cardiovascular disease，ischemic heart disease，cohort study，同時輔以文獻追溯和手工檢索，必要時聯系作者獲取全文。

1.4資料提取 由兩名作者按照納入排除標準對檢索到的相關文獻進行獨立的篩選及資料的提取，并交叉核對，若遇到分歧則經雙方討論解決。提取資料包括第一作者姓名，發表年份，國家，研究設計，樣本量，病例數，隨訪時間，調整后的HR及其95%CI，調整因素等相關數據。

1.5文獻質量評價 所納入的文獻質量由兩名評價者按照紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)[5]提供的隊列研究質量評價標準進行獨立評價，若遇分歧則咨詢第3位評價者，通過討論解決。NOS用于評價非隨機研究的質量，共包括3個質量參數，其中研究人群選擇參數最高4分，可比性參數最高2分，暴露或結果的評價參數最高3分，滿分為9分，NOS得分0～3、4～6、7～9分分別被定義為低、中、高質量研究。

1.6統計學處理 采用STATA12.0軟件進行Meta分析。從納入研究中提取多因素調整后的HR及其95%CI。由于納入研究之間存在的異質性，本研究采用隨機效應模型計算合并的HR效應值。異質性分析采用Q檢驗和I2統計。P>0.1和I2<50%被認為是沒有明顯的異質性，I2<25%，25%～50%和大于50%分別被定義為低，中，高度異質性。按性別、是否有吸煙史進行亞組分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 共檢索到510篇相關文獻，最終納入7篇文獻[6-12]進行Meta分析，隨訪隊列總人數為675 383例，其中有4項研究為前瞻性隊列研究，所納入的7項研究均為高質量研究。文獻篩選流程及結果見圖1，納入研究的基本情況及NOS質量評分見表1。

圖1 文獻篩選流程及結果

納入文獻年份隊列研究類型國家或地區隨訪總人數(n)男性比例(%)隨訪時間(年)NOS評分(分)ONUFRAK等[6]2008年前瞻性美國14 56743147IRIARREN等[7]2012年前瞻性美國407 19034139IRIARREN等[8]2004年回顧性美國151 62046.2279YUN等[9]2012年回顧性美國7 17657157CHUNG等[10]2014年回顧性中國臺灣38 84045.6129COLAK等[11]2015年前瞻性丹麥42 48939.54.57SCHANEN等[12]2005年前瞻性美國13 50143149

2.2Meta分析結果 由于各研究間存在較高的異質性(I2=78.1%)，故選擇隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：與非哮喘組相比，哮喘組冠心病發生風險明顯增加(HR=1.33，95%CI：1.07～1.65，P=0.003)，見圖2。雖然各研究之間的異質性偏高(I2=78.1%)，但是根據漏斗圖或Egger檢驗沒有觀察到明顯的發表偏倚(P>0.05)。由于納入研究數量較少，故未進行敏感性分析。

2.3亞組分析 按照性別差異進行亞組分析，結果顯示：在哮喘人群中，女性發生冠心病的風險高于男性[(HR=1.42，95%CI：1.20～1.67，P<0.01)vs. (HR=1.17，95%CI：0.96～1.43，P<0.01)，見圖3。按照是否有吸煙史進行亞組分析，結果顯示：有吸煙史的哮喘患者發生冠心病的風險明顯高于沒有吸煙史的哮喘患者[(HR=1.44，95%CI：1.10～1.89，P<0.01)vs. (HR=1.16，95%CI：1.06～1.27，P=0.347)],見圖4。

圖2 哮喘與冠心病發病風險的森林圖

圖3 性別與哮喘患者冠心病發病風險的森林圖

圖4 吸煙與哮喘患者冠心病發病風險的森林圖

3 討 論

本次Meta分析結果表明哮喘與冠心病的發病風險密切相關，哮喘可能是冠心病發病的獨立危險因素。通過亞組分析發現：哮喘與冠心病的發生風險存在性別差異，即女性發生冠心病的風險高于男性。同時，有吸煙史的哮喘患者冠心病的發病風險高于無吸煙史的哮喘患者。

目前，有關哮喘與冠心病之間的流行病學關聯機制尚不清楚，哮喘可能通過多種機制導致冠心病的發生。醫學界認為慢性氣道炎癥可能導致全身性炎癥和易感性的血管疾病[12-14]。(1)過敏原是引起哮喘患者肺部炎性反應的主要原因，而這種反應會因細胞保護作用的減弱和血小板的促炎作用而加劇。炎性反應易導致凝血因子和組織因子的滲漏，進而激活哮喘患者呼吸道中的凝血系統，抗凝蛋白C活性的降低和纖溶系統被抑制最終導致纖維蛋白的沉積[15]。(2)除了氣道慢性炎癥，血管栓塞風險和哮喘藥物的應用等其他因素也可能在冠心病的發生、發展中發揮著重要作用[16]。(3)哮喘與吸煙、缺乏運動、不健康的飲食、肥胖和哮喘藥物的應用具有一定的相關性[17-19]，均可能會增加冠心病的發生風險。本次Meta分析結果提示有吸煙史的哮喘患者冠心病的發病風險高于無吸煙史的哮喘患者。眾所周知，煙草煙霧中含有超過7 000種不同的化學物質和化合物，包括數以百計的毒素，刺激自由基的產生，導致血管內皮功能障礙，加重血管炎癥，從而加速動脈粥樣硬化病變的變性[20]。(4)哮喘與其他主要并發癥相關，如糖尿病、高血壓、高血脂，均為冠心病發病的主要危險因素。(5)肺功能損害一般與冠心病的風險相關[21]。有研究表明肺功能降低的參與者的血液中炎癥標志物如C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1β和白細胞介素-6偏高，上述炎癥標志物與動脈粥樣硬化和心血管事件的發生密切相關[22-24]。

有研究顯示各種肺部疾病的發病機制受性別的影響，提示性激素在調節免疫反應和慢性肺疾病中起關鍵作用[25-26]。本次Meta分析亞組分析結果顯示哮喘與冠心病的發生風險存在性別差異，女性發生冠心病的風險高于男性。

本次Meta分析的優勢在于納入的研究均為隊列研究，因此避免了回顧性病例對照研究中可能出現的回憶偏倚。此外，本次Meta分析中納入的研究中大多數為大樣本研究，隨訪時間長，文獻均屬于高質量，因此結論具有說服力。但本次研究仍有局限性：(1)由于納入研究為隊列研究，且隨訪時間長，因此失訪是不可避免的。(2)納入研究的人群大多來自歐洲國家，結論推廣受限。(3)有研究表明哮喘藥物的使用與冠心病的發生具有一定的相關性，但是大多數研究并沒有提供哮喘藥物的使用情況。(4)本次研究納入文獻數量偏少，無法按照所有異質性來源分別進行亞組分析，因此需要謹慎解讀本次Meta 分析的結果，盡可能考慮多種混雜因素帶來的影響。

總之，本次Meta分析結果顯示哮喘與冠心病的發生風險密切相關，可能是冠心病發生、發展的重要危險因素之一，未來需要更多的研究對哮喘與冠心病之間的因果關系及發生機制進行深入研究。