玻璃酸鈉聯合臭氧治療膝關節骨性關節炎的近期臨床療效觀察

孟 濤，蘇 晨

(山東省淄博市第一醫院：1.骨傷科;2.藥劑科 255200)

膝骨性關節炎是骨傷科常見的慢性疾病，是一種主要以膝關節軟骨退行性病變為基礎，關節軟骨出現變形、破壞、丟失及關節邊緣或軟骨下骨質再生所誘發的關節滑膜炎性疾病[1]。膝骨性關節炎以反復性膝關節僵直、紅腫痛，活動受限，積液，彈響等為主要癥狀體征，隨著病情進展，可出現關節骨性肥大畸形，甚至殘疾，嚴重影響患者健康及生存質量。研究表明，膝骨性關節炎好發于中老年人群，隨著我國人口老齡化加重，其發病率逐年升高，已成為危害健康的重要公共衛生問題[2]。目前，膝骨性關節炎臨床治療方法眾多，主要包括藥物、非藥物及手術治療三大類[3]，既往常用止痛藥及非甾體抗炎藥物，但上述方案只能在不同程度上改善疼痛和減輕癥狀，整體治療效果不理想，嚴重時需另行膝關節置換術治療[4]。如何預防及控制膝骨性關節炎，促進膝關節功能恢復，減輕疼痛感，一直是臨床的重點研究課題。國內外研究顯示，關節腔內注射玻璃酸鈉和醫用臭氧能夠減輕膝骨性關節炎疼痛等癥狀，抑制關節腔內炎性反應，且在腰椎間盤突出癥、腰肌勞損等關節痛中已證實其治療優勢[5]。研究指出，玻璃酸鈉聯合臭氧治療膝骨性關節炎，可實現療效協同作用[6]。本研究從膝關節功能、疼痛、炎癥介質及基質金屬蛋白酶-13(MMP-13)的角度出發，對玻璃酸鈉聯合臭氧治療和單一治療膝骨性關節炎療效展開比較，旨在為臨床提供指導。

1 資料與方法

1.1一般資料 研究對象選取本院2015年10月至2017年2月收治的膝骨性關節炎患者138例。納入標準[7]：(1)均符合2010年美國風濕病學會制定的膝骨性關節炎診斷標準，且經CT/MRI等影像學檢查證實。(2)未合并心腦血管、肝、腎、肺等實質性臟器嚴重疾病。(3)認知功能正常，可配合出院后各項護理工作及評價量表檢測。(4)均自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：(1)合并有痛風、膝關節結核、膝關節畸形、類風濕性關節炎等其他膝關節疾病。(2)近期曾接受膝關節手術或激素類藥物治療。(3)伴有免疫系統、內分泌系統、血液系統、神經系統等嚴重疾病。(4)合并精神病、心理性疾病無法配合治療或藥物過敏。采用隨機數字表法將所有患者分為A組、B組及聯合組，每組各46例。3組患者一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究經院內倫理委員會審核批準。

表1 3組患者的一般資料比較(n=46)

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患者均取仰臥位行注射，保持膝關節屈曲70°～90°并暴露關節，選取膝關節內、外側膝眼作為進針點，常規消毒鋪巾后行局部麻醉，采用5.0 mL注射器經穿刺點進針，每個穿刺點注入3.0～5.0 mL密封液，分別于內、外側穿刺注射，如患者浮髕試驗陽性，需先抽取關節積液至無血或關節積液后，行腔內注射藥物。A組患者關節腔內注射醫用臭氧治療，調整臭氧濃度至35.0 μg/mL，共注射10.0 mL，注射完畢后保持膝關節放松2～5 min，隨后可輕微活動。B組患者關節腔內注射玻璃酸鈉(華熙福瑞達生物醫藥有限公司,H20113379)治療，劑量為20 mg。聯合組患者關節腔內注射35.0 μg/mL臭氧10.0 mL，于24 h后在關節腔內注射20 mg玻璃酸鈉，注射完成后均無菌敷料覆蓋穿刺點，并局部按壓3～5 min，1 h內避免關節過度活動。3組患者均1次/周，5周/療程。

1.2.2觀察指標 (1)比較3組患者的治療總有效率。(2)所有患者治療后1、2、3個月門診隨訪，比較3組患者的視覺模擬法(VAS)評分和Lysholm功能評分。(3)比較3組患者治療前后的關節液MMP-13、白細胞介素1β(IL-1β)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

1.2.3療效標準及檢測方法 參考2008年中華中醫藥學會針刀醫學分會擬定的膝骨性關節炎療效標準[8]。(1)臨床控制：經治療后疼痛等臨床癥狀體征消失，膝關節功能恢復至正常，可獨立完成行走和站立；(2)顯效：經治療后疼痛等臨床癥狀體征明顯改善，膝關節功能基本恢復至正常水平；(3)有效：疼痛等臨床癥狀體征和膝關節功能有所好轉；(4)無效：經治療后臨床癥狀體征和膝關節功能無明顯改善或加重。治療總有效率=(臨床控制率+顯效率+有效率)×100.0%。疼痛采用VAS評分進行評價，分值0～10分，分數越高表示疼痛越明顯；膝關節功能采用Lysholm膝關節量表進行評價，分值0～100分，總分小于50分表示膝關節功能差。于治療前后抽取患者關節液3.0 mL，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測關節液MMP-13、IL-1β及TNF-α水平。

2 結 果

2.13組患者的治療總有效率比較 A組患者的治療總有效率為80.43%，B組患者的總有效率為78.26%，聯合組患者的治療總有效率為95.65%，A組和B組患者的治療總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，聯合組患者的治療總有效率均明顯高于A組和B組(P<0.05)，見表2。

表2 3組患者的治療有效率比較(n=46)

a:P<0.05，與A組比較；b:P<0.05，與B組比較

2.23組患者治療前后不同時間點的VAS和Lysholm功能評分比較 3組患者治療前的VAS和Lysholm功能評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后1、2、3個月，3組患者的VAS評分均明顯低于治療前(P<0.01)，Lysholm功能評分均明顯高于治療前(P<0.01)。A組和B組患者的VAS和Lysholm功能評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，聯合組患者的VAS評分均明顯低于A組和B組(P<0.01)。Lysholm功能評分均明顯高于A組和B組(P<0.01)，見表3。

表3 3組患者治療前后不同時間點的VAS和Lysholm功能評分比較

a：P<0.05，與治療前比較;b:P<0.05，與聯合組比較

表4 3組患者治療前后關節液MMP-13、IL-1β及TNF-α水平比較

a：P<0.05，與治療前比較;b:P<0.05，與聯合組比較

2.33組患者治療前后關節液MMP-13、IL-1β及TNF-α水平比較 3組患者治療前的關節液MMP-13、IL-1β及TNF-α水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后1、2、3個月，3組患者的關節液MMP-13、IL-1β及TNF-α水平均明顯低于治療前(P<0.01)，A組和B組患者的關節液MMP-13、IL-1β及TNF-α水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，聯合組患者的關節液MMP-13、IL-1β及TNF-α水平均明顯低于A組和B組(P<0.01)，見表4。

3 討 論

膝骨性關節炎是膝關節常見的退行性病變，好發于老年人群，以膝關節軟骨退變和關節炎癥形成為主要病理基礎[9]，可導致膝關節軟骨及骨質破碎堆積于關節腔，誘發關節滑膜炎癥，促進關節腔內積液形成，加重炎性反應和關節損傷，是老年人群致殘的重要原因。膝骨性關節炎病因較為復雜，涉及年齡、性別、關節損傷、關節疾病、氣候、飲食、超重肥胖及遺傳等多種因素影響。而IL-1、TNF-α等炎癥介質的過度表達是其發病和疼痛產生的主要機制，膝關節軟骨合成與降解紊亂是膝骨性關節炎的基本病理。研究證實，異常炎性反應是加重膝骨性關節炎關節功能損害和疼痛的重要原因[10]。IL-1β由IL-1所分泌，能吸收中性粒細胞，促進炎癥介質釋放，抑制軟骨細胞合成蛋白多糖、成纖維細胞增殖、透明軟骨特征性Ⅱ型膠原合成，刺激軟骨細胞前列腺素E2分泌和滑膜細胞黏附因子表達增加，加重滑膜炎性反應[11]。同時IL-1β能刺激軟骨細胞及滑膜表達金屬蛋白酶(MMPs)，后者可增加軟骨基質內溶解蛋白分子酶活性，促進膠原網裂解，而MMP-13對Ⅱ型膠原裂解作用極強，已被證實與患者癥狀、關節軟骨破壞直接相關[12]。TNF-α則可抑制軟骨膠原生成和蛋白聚糖合成，并能加快其降解，且能通過刺激軟骨降解酶增加血管通透性，從而加重膝關節局部炎性反應和水腫。同時研究證實，IL-1β與TNF-α能共同介導關節組織破壞，加重關節疼痛、積液及狹窄，對患者病情發生、發展有著協同作用[13]，因此減輕炎性反應對改善患者病情意義重大。

目前，膝骨性關節炎治療以緩解疼痛、改善膝關節功能、延緩病情進展及提高生存質量為首要目標，同時治療多以藥物為主，常用的藥物種類眾多。玻璃酸鈉本身作為關節軟骨基質和滑液組成成分，由關節軟骨和滑膜細胞所合成，屬于一種高相對分子質量多糖，可充當潤滑劑，減少關節組織摩擦，保護關節軟骨和減輕痙攣，有穩定膝關節的作用[14]。同時還能改善關節滑液回流，抑制炎癥介質內源性透明質酸分泌，促進炎癥介質及組織代謝物清除，降低化學物質對膝關節疼痛刺激，達到改善疼痛和病理性關節液作用。且研究證實，玻璃酸鈉還可充當營養物質，加快破壞軟骨愈合與再生，促進膝關節功能恢復[15]。研究表明，關節腔內注射外源性玻璃酸鈉，可加快膝關節自然屏障重建，減輕關節磨損、軟骨基質破壞、炎性反應及疼痛感，并可降低MMPs表達，最終改善患者病情和膝關節功能。醫用臭氧是臨床常用的強氧化劑，研究證實，醫用臭氧關節腔內注射治療膝骨性關節炎，具有抗炎、鎮痛、調節免疫及修復軟骨等多重作用[16]，其主要通過刺激抗氧化酶表達，促進拮抗性細胞因子和免疫抑制因子釋放，從而滅活或抑制蛋白水解酶和炎癥因子，起到抗炎效果[17]。同時臭氧可抑制炎癥介質前列腺素和緩激肽合成釋放，興奮抑制性中間神經元及增加腦啡肽釋放，促進NO釋放擴張血管，加快炎癥物質滅活，提高抗傷害系統活性，從而實現鎮痛作用。且研究表明，臭氧還可增加TGF-β、IL-10等免疫抑制因子釋放，抑制免疫性反應調節免疫功能，并能改善細胞供氧和代謝，減輕關節滑膜水腫和炎性反應，阻斷惡性炎癥循環，促進受損軟骨修復，進而改善膝關節功能[18]。近年研究指出，醫用臭氧聯合玻璃酸鈉治療膝骨性關節炎可從不同機制實現療效協同效應，增強藥物鎮痛和改善膝關節功能作用[19]，但目前仍存在一定爭議。本研究結果顯示，聯合組的治療總有效率明顯高于A組和B組，治療后1、2、3個月，聯合組的VAS評分均明顯低于A組和B組，Lysholm功能評分均明顯高于A組和B組，證實聯合治療后鎮痛和改善膝關節功能效果更好，與目前報道基本一致[20]。同時本研究對關節液MMP-13、IL-1β及TNF-α水平比較發現，聯合組的以上指標均明顯低于A組和B組，表明聯合治療可增強抗炎作用，與療效協同效應密切相關，考慮與兩種藥物聯合應用可從不同機制治療膝骨性關節炎，實現療效協調效應。

綜上所述，玻璃酸鈉聯合臭氧治療膝骨性關節炎的療效顯著，能抑制關節液MMP-13、IL-1β及TNF-α表達，可明顯減輕膝關節疼痛感，提高膝關節功能，值得在臨床推廣。