熒光膀胱鏡下2 μm激光治療非肌層浸潤性膀胱癌的臨床研究*

宋大龍，楊通印，胡建新，劉 軍，王元林，徐述雄，單 剛，王振興，孫兆林△

(1.貴州省人民醫院泌尿外科，貴陽 550002；2.貴州大學，貴陽 550025； 3.貴州省人民醫院病理科，貴陽 550002)

非肌層浸潤性膀胱癌患者的治療方式多為行經尿道膀胱腫瘤電切術(TURBT)，其中50%～80%的患者在術后3年內出現膀胱腫瘤的復發[1]。TURBT通常使用常規的白光膀胱鏡，而這種膀胱鏡對膀胱黏膜細小的病變如乳頭狀癌、原位癌，無法有效識別[2]。為進一步徹底切除膀胱腫瘤，減少復發率，降低手術并發癥，貴州省人民醫院2009年5月至2012年8月對56例非肌層浸潤性膀胱癌患者進行了經熒光膀胱鏡(FC)2 μm激光汽化切除術，并與同期接受TURBT的56例非肌層浸潤性膀胱癌患者的療效相比較，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 將收治的112例非肌層浸潤性膀胱癌患者分為觀察組(熒光膀胱鏡)和對照組(白光膀胱鏡)，每組各56例。兩組患者均以無痛性肉眼血尿來診，病程1 d至1.5年。患者手術前均常規行膀胱鏡腫瘤活檢，病理診斷為尿路上皮癌。手術前行B超及CT檢查，顯示所有患者膀胱腫瘤均未侵犯膀胱肌層，沒有淋巴結轉移及遠處轉移，上尿路未發現病變。膀胱腫瘤直徑0.5～2.0 cm。觀察組56例，男42例，女14例，年齡26～82歲，平均(64.3±12.4)歲；對照組56例，男44例，女12例，年齡24～78歲，平均(63.2±12.1)歲。兩組患者的一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1觀察組 術前2～3 h，新鮮配制的5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)保留膀胱灌注。1.5 g 5-ALA+14 mL 5%NaHCO3+36 mL無菌生理鹽水。麻醉方式選擇連續硬膜外麻醉，體位選擇截石位。采用Karl Storz公司的D-Light氙光源系統，能實現白光和藍光的即時切換。膀胱的惡性腫瘤和可疑癌變區域在FC下有紅色熒光、正常黏膜在FC下無熒光。采用德國RevoLix 2 μm激光治療系統，光纖為550 μm。膀胱尿道鏡(26 F,30°或70°鏡)直視下通過患者的尿道到達膀胱，然后將光纖通過膀胱尿道鏡的操作通道置入至膀胱腔內。2 μm激光功率設置為30～50 W。直視下距膀胱腫瘤邊緣1.0 cm切除腫瘤深達肌層，并對腫瘤周邊2.0 cm范圍內黏膜汽化切除，對于紅色可疑癌變區域先活檢再用2 μm激光汽化切除。

1.2.2對照組 麻醉方式為連續硬膜外麻醉，體位為截石位。在白光電切鏡下行TURBT術，電切功率140 W，電凝功率60 W。直視下距膀胱腫瘤邊緣1.0 cm切除腫瘤深達肌層，并對腫瘤周邊2.0 cm范圍內黏膜予以電灼。兩組患者術后均用羥基喜樹堿膀胱灌注，保留三腔氣囊尿管，生理鹽水持續沖洗。

1.2.3觀察指標 觀察兩組患者手術時間，術中出血量，閉孔神經反射，膀胱穿孔，尿管留置時間，腫瘤檢出率，病理分期和分級，術后不同時期腫瘤復發等指標。膀胱癌的組織學分級采用WHO 2004膀胱尿路上皮癌惡性程度分級系統[3]，包括低度惡性潛能尿路上皮乳頭狀瘤(PUNLMP)、低級別乳頭狀尿路上皮癌(low grade)，高級別乳頭狀尿路上皮癌(high grade)。膀胱癌的分期采用國際抗癌聯盟2009年第7版TNM分期法[4]。兩組患者術后3個月時進行術后第1次膀胱鏡檢查。術后第12、18、24、36、48、60個月復查膀胱鏡檢查。

2 結 果

2.1兩組患者圍術期相關指標比較 觀察組患者手術時間、術中出血量、留置尿管時間與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組患者閉孔神經反射、膀胱穿孔情況明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2兩組患者術后病理分期和病理分級 觀察組患術后病理分期和病理分級與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。觀察組13例患者術中在腫瘤周邊區域出現紅色可疑癌變區域，9例患者術后病理為PUNLMP，2例患者術后病理為原位癌，2例患者術后病理為膀胱慢性炎癥改變。對照組在腫瘤周邊區域發現3例PUNLMP，未發現原位癌。觀察組腫瘤周邊區域的腫瘤檢出率為19.6%，對照組腫瘤周邊區域的腫瘤檢出率為5.4%。觀察組腫瘤檢出率與對照組相比高14.2%。

表1 兩組患者術中情況比較

表2 兩組患者術后病理分期和病理分級(n)

2.3兩組患者術后不同時期腫瘤復發比較 觀察組患者隨訪至術后24個月時膀胱腫瘤復發與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者術后不同時期腫瘤復發比較

3 討 論

膀胱癌的發病率位居泌尿系統惡性腫瘤的第1位，膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一[5]。非肌層浸潤性膀胱癌約占新發膀胱癌的75%～85%[6]。TURBT是治療非肌層浸潤性膀胱癌常用的手術方式之一，TURBT對技術要求較高，學習曲線長[7]。TURBT易出現閉孔神經反射、出血、水中毒等并發癥，有心臟支架置入患者不適合此術[8]。非肌層浸潤性膀胱癌TURBT術后復發率高，據文獻報道首次電切術后腫瘤殘余率為33.8%～36.0%[9]。

1995年以來，歐洲的一些國家，如德國和奧地利，開始廣泛應用與5-ALA 相關的熒光診斷(fluorescence diagnosis,FD)技術進行非肌層浸潤性膀胱癌的診斷和治療。KRIEGMAIR于1996年首次報道了應用5-ALA誘導的熒光膀胱鏡技術診斷膀胱腫瘤。該方法敏感度為98%，特異度65%。熒光膀胱鏡的敏感性較高，與普通的白光膀胱鏡對比，能夠發現普通膀胱鏡難以發現的小腫瘤或原位癌，檢出率可提高14%～25%。術中對于熒光反應陰性的區域不用隨機活檢，對紅色可疑癌變區域的微小病灶的處理可使腫瘤的切除更加徹底，有助于減少腫瘤的復發[10]。

2013年BURGER等[11]報道氨基酮戊酸已酯 (HAL)介導的熒光膀胱鏡能提高膀胱腫瘤的檢出率，并能降低術后12個月內的復發率。2016年KAMAT等[12]報道了一項關于藍光膀胱鏡與膀胱癌疾病進展的臨床Ⅲ期研究，他認為使用藍光膀胱鏡及HAL可以降低膀胱腫瘤的復發和疾病進展率，延緩疾病進展。這表明患者在手術時應該選擇藍光膀胱鏡及HAL，而非白光膀胱鏡[12]。

近年來，國內外采用激光治療膀胱腫瘤取得良好效果。鈥激光汽化功能欠佳，創面止血效果差。2 μm激光具有良好的組織切割和汽化凝固效果，激光通過光纖照射到組織上，產生強烈的汽化切割效應，切除組織并創面止血且并發癥少[13]。2 μm激光的組織穿透深度僅為0.3 mm，有利于避免對周圍組織造成損傷[13]。

本研究中觀察組將2 μm激光與熒光膀胱鏡相結合的手術方式具有以下優勢：(1)2 μm激光技術與TURBT技術相比，醫生的學習曲線較短，易掌握；(2)2 μm激光具有良好的組織切割和汽化凝固效果，不影響腫瘤病理分期和創面止血效果，閉孔反射罕見且并發癥少[14]；(3)腫瘤細胞攝取光敏劑后，在激光的作用下產生單態氧，使腫瘤細胞變性壞死；(4)使用5-ALA介導的熒光膀胱鏡，能夠發現原位癌等細小膀胱腫瘤；(5)可以降低膀胱腫瘤的復發和疾病進展率，延緩疾病進展；(6)適用于高危人群，如心臟支架置入患者。

熒光膀胱鏡2 μm激光治療非肌層浸潤性膀胱癌，筆者對手術操作有以下體會：(1)術中膀胱沖洗液保持低壓，膀胱不可太充盈；(2)如果膀胱腫瘤較小，可以將腫瘤與其基底部的部分膀胱壁一起切除送病理檢查；(3)若膀胱腫瘤較大，則分步驟切除，先將腫瘤的突起部分切除，然后切除腫瘤的基底部分；(4)遇到多發膀胱腫瘤時，先處理較小較易切除的，收集標本后再處理下一枚腫瘤，這樣可以獲得確切病理報告；(5)手術操作時，避免膀胱穿孔腫瘤播散；(6)膀胱前壁腫瘤操作困難，助手可以按壓膀胱以便更好地顯露膀胱腫瘤。

觀察組患者閉孔神經反射、膀胱穿孔情況及腫瘤周邊區域的腫瘤檢出率、腫瘤復發情況明顯優于對照組，并且能夠降低約14%的術后2年復發率。綜合以上，筆者認為經熒光膀胱鏡2 μm激光治療非肌層浸潤性膀胱癌的臨床療效較好，可以提高腫瘤的檢出率，在早期發現腫瘤，切除腫瘤更加徹底，減少腫瘤復發，延緩疾病進展。本研究5-ALA的使用方法為術前2～3 h膀胱灌注。INOUE等[15]2015年報道的一項隨機、雙盲、多中心的臨床Ⅱ/Ⅲ試驗，證實了口服5-ALA在非肌層浸潤性膀胱癌的光動力學診斷中的安全性和有效性。隨著口服5-ALA這一類藥物的出現，將會有更多的醫生和患者選擇和熒光膀胱鏡相結合的腔鏡手術方式來處理膀胱淺表性腫瘤。