中國健康受試者中特拉唑嗪的安全性分析

張培雯,樊蓮蓮,甘春燕,申屠建中,2

(1.四川省德陽市人民醫院臨床研究中心,四川 德陽 618000;2.浙江大學醫學院附屬第一醫院臨床藥學研究中心,浙江 杭州 310003)

鹽酸特拉唑嗪為新型選擇性α1-腎上腺能受體阻滯劑,作用于外周血管、膀胱頸部平滑肌、前列腺表面等,主要用于治療高血壓和改善良性前列腺增生癥患者的排尿癥狀[1,2]。最早于20世紀80年代由美國Abott制藥公司研制開發,并于1999年在我國批準上市,目前市售品種包括片劑、膠囊、滴丸。人體生物等效性試驗是評價仿制藥制劑質量的重要手段,開展試驗前通常已積累大量的有效性和安全性臨床數據[3],但考慮種族差異、健康受試者與適應癥患者之間對不良反應的差異等因素,仿制藥與原研藥在試驗驗證階段仍可能出現藥物安全風險[4,5]。本研究旨在比較兩種鹽酸特拉唑嗪膠囊在健康受試者中空腹與餐后給藥條件下的安全性,為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料德陽市人民醫院I期臨床研究中心在2020～2021年開展的2項生物等效性臨床試驗。納入標準:①18～45歲的中國健康受試者;②體重指數(BMI)在19～26 kg/m2,男性體重≥50 kg,女性體重≥45 kg;③同意有效避孕6個月。排除標準:①有藥物過敏史;②有重大疾病史;③有暈針、暈血史;④有吸煙、酗酒史;⑤體格檢查、生命體征檢查、實驗室檢查、心電圖及胸部CT檢查異常有臨床意義者;⑥試驗前3個月內參加過其他藥物臨床試驗者。入選68例受試者隨機分成空腹組、餐后組各34例。本研究納入實際參加2項試驗的68例受試者,男37例(54.41 %),年齡(25.04±4.80)歲,身高(163.74±8.59)cm,體重(58.77±7.51)kg,BMI(21.84±1.87)kg/m2,漢族66例(97.06 %),兩組受試者基本情況比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表1。本研究獲得德陽市人民醫院倫理委員會審批,所有受試者均自愿簽署知情同意書。

1.2 方法每組均在給藥前禁食10 h以上。空腹試驗受試者在給藥當天早晨空腹狀態下,用240 ml溫水送服2 mg原研鹽酸特拉唑嗪膠囊(廠家:Sandoz Inc,批號:HK0175)或仿制特拉唑嗪膠囊(廠家:重慶華森制藥股份有限公司,批號:2001002),服藥后4 h內禁食,4、10 h后統一進食標準餐。餐后試驗受試者在給藥前30 min進食高脂(提供食物中約50 %的熱量)高熱(800～1000 kcal)飲食,用餐20 min,給藥方法相同。按照隨機原則,空腹試驗的受試者第1周期服用仿制藥,第2周期服用原研藥;餐后試驗受試者服藥順序相反。服藥后,所有受試者住院觀察60 h,兩次給藥之間有7 d清洗期。試驗期間,嚴密監測生命體征(體溫、呼吸、脈搏、血壓),每周期結束時均進行安全性檢查,包括病史問詢、體格檢查、生命體征、心電圖及實驗室檢查(血常規、血生化、凝血功能、尿液分析、女性血妊娠)。

1.3 觀察指標收集入選受試者人口學資料、試驗期間發生的所有不良事件(adverse event,AE)。AE定義為受試者接受一種藥品后出現的不良醫學事件,并不一定與試驗藥物有關,包括實驗室檢查、體檢等診斷方法的異常結果[6]。根據AE與試驗藥物的相關性分為:與藥物無關的AE(uncorrelated AE,UAE,包括肯定無關和可能無關)、與藥物相關的AE(correlative AE,CAE,包括可能有關、很可能有關、肯定有關)。本研究對發生率≥10%的CAE進行特點分析,比較仿制藥與原研藥、空腹與餐后發生CAE的發生時間(CAE開始時間距離末次給藥時間的差值)與持續時間(CAE開始時間與結束時間的差值),探討特拉唑嗪用藥安全性的影響因素。

1.4 統計學方法采用SPSS 26.0統計軟件對試驗數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示,兩組間比較采用t檢驗,計數資料用例數(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 發生AE概況本研究中共有47例(69.12 %)受試者發生116例次AE,未發生嚴重不良事件。根據AE與藥物相關性,有41例受試者(60.29 %)發生100例次CAE。其中,33例受試者(48.53 %)服用仿制藥后發生50例次CAE,餐后試驗組CAE發生率(61.76 %)略高于空腹試驗組(35.29 %)。24例受試者(35.29 %)服用原研藥后發生50例次CAE,餐后試驗組CAE發生率(29.41 %)略低于空腹試驗組(41.17 %)。見表2。按照國際醫學用語詞典(MedDRA)術語集,CAE主要為血管與淋巴管類疾病、各類檢查、神經系統疾病。發生率≥10 %的CAE依次為:低血壓(38.24 %)、頭暈(16.18 %)與臂部脈搏增快(14.71 %)。所有AE均經密切觀察,未給予藥物治療,癥狀緩解或痊愈。

表2 仿制藥與原研藥的AE/CAE比較 [n(%)]

2.2 特拉唑嗪安全性數據的特點分析低血壓、頭暈與脈搏增快事件的發生時間大多在給藥后12 h內。低血壓與脈搏增快事件的平均持續時間在4～10 h。頭暈事件的持續時間較短,0.5～1 h內癥狀緩解或恢復。仿制藥與原研藥比較,空腹或餐后狀態下給藥后發生各類CAE的發生時間、持續時間差異無統計學意義(P>0.05)。受試者分別服用仿制藥或原研藥后,餐后試驗組發生低血壓事件后的持續時間均顯著高于空腹試驗組(P<0.05);受試者服用仿制藥后,餐后試驗組發生脈搏增快事件的時間較空腹試驗組更短(P<0.05)。見表3。

表3 仿制藥與原研藥的CAE特點分析

3 討論

對比國內外既往開展的特拉唑嗪生物等效性試驗,國內研究報道發生藥物相關的AE有10例次,發生率最高為27.78 %[7～10];FDA批準ANDA申請的臨床試驗中AE發生率最高為57.89 %[11]。本研究納入的2項生物等效性試驗中發生藥物相關AE為100例次,發生率(60.29 %)明顯高于國內既往報道的安全性數據。分析原因,筆者認為一方面是隨著藥物臨床試驗監管政策法規的嚴格落實,研究者逐漸重視實施過程的質量控制,強調原始數據觀察與記錄的重要性,收集到更全面的安全性數據;另一方面,隨著臨床試驗全球化趨勢以及我國醫藥研發環境變化,國內臨床試驗實施標準已與國外基本同步,研究者常規應用常見不良事件評價標準,更為客觀準確地判定異常結果。

特拉唑嗪說明書列舉的主要不良反應有:頭痛、頭暈、無力、心悸、惡心、體位性低血壓等,通常反應輕微,繼續用藥癥狀可自行消失[12]。本研究中藥物相關AE主要為低血壓、脈搏增快和頭暈,Strom等[13]發現特拉唑嗪初始治療階段,可觀察到心率增快,與阻斷α受體導致血管外周阻力降低,壓力感受器介導的代償性交感神經放電有關。Campanero等[14]報道特拉唑嗪可選擇性阻斷突觸后α1受體,但不影響突觸前α2受體,由于其本身并不激動或減弱腎上腺素受體,不會引起嚴重的心動過速。即便如此,本研究納入的健康受試者中仍發現高發生率的脈搏增快事件,由于此項并未列入藥品說明書中,臨床用藥階段需警惕首次使用特拉唑嗪對心臟帶來的不良影響。

口服藥物吸收受諸多因素影響,與食物同服可能會改變藥物的療效和毒性反應[15]。此前國內外報道的特拉唑嗪生物等效性臨床試驗均采用空腹給藥的試驗設計,本研究團隊報道了中國健康受試者在空腹或餐后狀態下給藥后的藥代動力學研究[16],但未探討食物對特拉唑嗪用藥安全的影響。筆者認為食物影響低血壓的緩解,可能與餐后腸系膜上動脈血流增加而導致全身血流動力學改變有關[17]。試驗設計采用的高脂高熱餐中含有大量脂肪和碳水化合物,進食這兩類營養物質可引起內臟血流急劇變化而降低血壓和引起頭暈[18]。Somberg等[17]報道腸系膜動脈搏動指數與年齡正相關,高齡患者的搏動指數可快速增加,極易發生餐后低血壓。因此,對于老年患者服用特拉唑嗪更應警惕低血壓的發生,避免與脂肪或碳水化合物同服。

綜上,人體生物等效性試驗中的不良事件主要來源于藥物本身的安全性風險,制劑質量得到生物等效驗證后,臨床用藥階段仍需持續關注藥物安全。此外,本研究納入人群為中國健康受試者,未考慮種族、年齡與合并疾病對特拉唑嗪安全性的影響,在后續臨床研究中擬作進一步探索。