腫瘤標志物和細胞因子聯合檢測對早期肺腺癌的診斷價值

付春燕,黃 燚,蔣 黎,

(1.西南醫科大學臨床醫學院,四川 瀘州 646000;2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院臨床醫學檢驗中心,四川 成都 610072)

肺癌居惡性腫瘤發病率和死亡率第一位,其中晚期轉移肺癌患者5年生存率僅為5%[1],且在我國呈逐年增加趨勢[2],因此對肺癌和肺部良性疾病早期的鑒別診斷尤為重要。細胞因子是一種由多種細胞分泌的低分子量的可溶性蛋白質,參與免疫反應[3],其在腫瘤的發展、侵襲和轉移中也發揮重要作用。既往研究表明[4],細胞因子水平升高者,其患肺癌的風險增加,因此細胞因子可作為肺癌患者的輔助診斷提供重要參考依據。腫瘤標志物是由腫瘤細胞本身所產生的或是由機體對腫瘤細胞反應而異常產生和(或)升高的,反映腫瘤存在和生長的一類物質[5]。研究發現[6],肺癌患者血清腫瘤標志物水平明顯高于健康者和肺部良性疾病者,表明腫瘤標志物可為肺癌患者的診斷提供重要參考價值。但由于單一腫瘤標志物的敏感性和準確性相對較低,目前多將腫瘤標志物和細胞因子聯合檢測來診斷肺癌,且有研究發現[7],細胞因子和腫瘤標志物的聯合檢測在孤立性肺結節良惡性診斷中具有一定的價值。本研究將多種腫瘤標志物和細胞因子聯合檢測,以探討其在肺腺癌早期臨床診斷中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料2021年9月至2022年11月于四川省人民醫院胸外科住院的肺部疾病患者392例,納入標準:年齡>18歲,近期無感染史、手術史和放化療史,肺癌I期患者和肺部良性疾病患者需有完整的病史資料且有明確的病理診斷。排除標準:有嚴重肝腎疾病、其他系統原發惡性腫瘤、免疫缺陷的患者,既往已確診為肺癌并接受治療的患者,肺部結節>2 cm,肺癌II/III/IV期。其中肺腺癌308例,男121例,女187例,年齡23～86歲;肺良性疾病84例,男39例,女45例,年齡20～77歲。

1.2 檢測方法腫瘤標志物的檢測是四川省人民醫院臨床醫學檢驗中心所使用的雅培Archetect i2000全自動化學發光儀,檢測試劑為癌胚抗原測定試劑盒、癌抗原125測定試劑盒、鱗狀上皮細胞癌抗原測定試劑盒和細胞角質蛋白19片段測定試劑盒(均為化學發光為粒子免疫檢測法),批號分別為36549FN00、4515FP00、46903LP11和42007FP00。細胞因子的檢測是四川省人民醫院臨床醫學檢驗中心所使用的邁瑞NAVIOS流式細胞儀,檢測試劑盒為人Th1/Th2亞群檢測試劑盒(流式熒光法),批號為20230102。

1.3 統計學方法使用SPSS 25.0統計軟件進行數據分析。計數資料使用例數(%)表示, 組間比較采用χ2檢驗;非正態分布的計量資料使用M(P25,P75)表示,比較采用Mann-WhitneyU檢驗;單因素和多因素分析篩選并預測早期肺腺癌概率的獨立檢測指標,聯合指標的構造使用Logistic多元回歸分析;繪制ROC曲線計算曲線下面積(AUC)。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肺部良性疾病組和肺腺癌組臨床資料比較肺良性疾病組和肺腺癌組在腫瘤家史和結節大小方面比較,差異有統計學意義(P<0.05);兩組性別、年齡、體質量指數(BMI)、文化程度、吸煙史與結節位置比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 肺部良性疾病組和腺癌組的臨床資料比較 [n(%)]

2.2 肺部良性疾病組和肺腺癌組的腫瘤標志物和細胞因子水平比較肺腺癌組白細胞介素(IL)-2、 IL-10和癌胚抗原(CEA)水平高于肺良性疾病組(P<0.05),兩組其余指標水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 肺部良性疾病組和肺腺癌組腫瘤標志物和細胞因子水平比較

2.3 早期預測肺腺癌的危險因素分析Logistic多因素回歸分析結果顯示, IL-2、IL-10及CEA是早期預測肺腺癌的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 早期預測肺腺癌的危險因素分析

2.4 IL-2、IL-10和CEA聯合檢測肺腺癌的診斷價值分析ROC曲線分析顯示,單個指標中IL-10的AUC最大,聯合指標中IL-2+IL-10+CEA的AUC最大,且聯合指標的AUC均大于單個指標,依次為IL-2+IL-10+CEA>IL-10+CEA>IL-2+CEA>IL-10>CEA>IL-2(P>0.05)。見表4和圖1。

圖1 不同檢驗指標對肺腺癌診斷的ROC曲線

表4 不同指標對肺腺癌的診斷價值分析

3 討論

肺癌是全世界男性與女性癌癥相關死亡的主要原因,在中國發病率仍在上升,給社會帶來巨大負擔[8]。在患者的血液、體液、細胞或組織中可檢測到腫瘤標志物的存在,其在腫瘤的診斷中具有一定的臨床價值[5]。由于單一腫瘤標志物檢測的敏感性相對較低,臨床診療中常將腫瘤標志物與細胞因子聯合檢測,以提高腫瘤的發現率。本研究將IL-2、IL-10和CEA進行聯合檢測,以探討其在肺腺癌早期臨床診斷中的應用價值。

肺癌的流行病學研究表明[9],年齡、吸煙、遺傳、慢性肺部疾病和不良生活方式等與肺癌的發病均密切相關。在本研究中,年齡≤44歲的人群中肺腺癌占14%,>44歲的人群中肺腺癌占86%,表明年齡的確是肺腺癌的獨立危險因素。但在這次研究中,肺良性疾病和肺腺癌在性別、BMI、文化程度和吸煙史中差異均無統計學意義。可能與此次研納入人群全部為肺腺癌I期患者和樣本量較少有關,我們后續可以做一個大規模的前瞻性研究來驗證以上結果。但有研究表明,肺癌的發病率在不同性別之間存在顯著差異[10],與這次研究相同。一項前瞻性研究表明[11],<5 mm、5～10 mm和>10 mm的結節惡化率為分別0.4%、1.3%和15.3%。此次308例肺腺癌中<5 mm、5～10 mm和>10 mm所占比例依次為3.9%、47.4%和48.7%,與上述研究結果相似。在此次研究中共有288例患者的結節發生在右肺,且比例最高為58.2%,其中肺腺癌患者位于右肺發生的比例為60.7%。王鋼勝等[12]研究發現,對于非小細胞肺癌原發灶腫瘤的位置分布,右肺原發灶腫瘤多于左肺,這和本次的研究結果基本一致。

CEA是一種血清糖蛋白,是目前應用最廣泛的結直腸癌、乳腺癌和肺癌的腫瘤標志物[13],也可用于腫瘤療效、復發的監測和預后評估[5],因此在臨床實踐中經常與其他腫瘤標志物和細胞因子聯合應用。有研究表明[7]肺部惡性結節患者血清CEA水平明顯高于肺部良性結節患者。此次研究與上述研究有類似結果,在CEA表達水平上肺腺癌患者明顯高于肺良性疾病患者,同時CEA也是診斷早期肺腺癌的獨立預測因素,與上述研究相符。CEA靈敏度是三個單獨指標中最高的為79.20%,但其特異度卻是三個單獨指標中最低的為38.10%,說明CEA在肺癌診斷中特異度較低。

本研究將CEA、IL-2和IL-10聯合檢測,以提高對肺腺癌的診斷。IL-2主要由胸腺和外周血中活化的T細胞分泌,是最強的促有絲分裂細胞因子,可誘導CD4+T細胞亞群、CD8+T細胞亞群、B細胞和自然殺傷細胞的增殖[14]。Tian[15]等研究發現肺癌患者總體生存率與IL-2表達水平相關,IL-2表達水平高的肺癌患者總體生存率高,說明IL-2是肺癌的危險因素。此次研究發現,肺腺癌患者的IL-2在表達水平顯著高于肺良性疾病患者,同時IL-2是診斷早期肺腺癌的獨立預測因素,其靈敏度和特異度分別為30.60%和86.90%。IL-10由Th2細胞產生[16],具抗炎和抗血管生成功能的多效性細胞因子,其抗炎特性是通過使腫瘤細胞逃避免疫監視而具有促進腫瘤形成的潛能,抗血管生成特性被認為具有抑制腫瘤生長和血管生成的潛在作用。Pan[17]等研究發現肺癌患者血漿IL-10水平顯著高于健康對照組和高危人群(P<0.05)。本研究結果與上述研究相符,肺腺癌組IL-10水平顯著高于肺良性疾病組(P<0.05),同時IL-10也是診斷早期肺腺癌的獨立預測因素,其靈敏度和特異度分別為54.70%和69.00%。

本研究將IL-2、IL-10和CEA三個有獨立預測意義的檢驗指標分別進行聯合檢測組合并分析,有三種不同的組合方式,分別為IL-2+CEA、IL-10+CEA和IL-2+IL-10+CEA,其中IL-2+IL-10+CEA的靈敏度最高,這為臨床對肺腺癌早期的診斷提供了極大的幫助。

綜上,腫瘤標志物與細胞因子的聯合檢測對肺腺癌早期的臨床診斷比單一檢測指標具有更大的臨床意義,提高了對肺腺癌早期的臨床診斷效能,為臨床醫生對早期肺腺癌的臨床診斷提供了更多的參考依據。