小劑量利伐沙班治療缺血和出血雙高危老年非瓣膜性心房顫動的療效及安全性分析

李楠兮,敖 勇,趙 靜,程 標(biāo),陳曉涵

(1．四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科,四川 成都 610072;2. 四川省儀隴縣人民醫(yī)院心內(nèi)科,四川 南充 637699)

心房顫動(簡稱房顫)是臨床常見的心律失常,可以顯著增加血栓栓塞事件、住院和死亡的風(fēng)險[1]。國外資料顯示,65 歲以下房顫患病率約為2%,65 歲以上約為9%[2]。中國的大規(guī)模流行病學(xué)資料顯示,房顫患病率為0.65%,且患病率隨年齡增長而增加,大于80 歲人群的患病率高達(dá)7.5%[3]。

非瓣膜性房顫患者中發(fā)生缺血性卒中事件的概率比正常人高2～7 倍[4]。大量的研究已經(jīng)證實,抗凝治療,包括維生素K拮抗劑類口服抗凝劑(如華法林)及非維生素K拮抗劑類口服抗凝劑(新型口服抗凝藥物:如利伐沙班、達(dá)比加群、阿哌沙班等),可明顯降低房顫患者的卒中和死亡率[5]。傳統(tǒng)的抗凝藥物為華法林,其療效已得到循證醫(yī)學(xué)的證實,可降低卒中和死亡的風(fēng)險分別約65%和22%,但華法林也存在起效慢、易受飲食和其他藥物影響、出血風(fēng)險較大、需反復(fù)檢測凝血功能的弊端[6]。利伐沙班作為常用的新型口服抗凝藥物之一,通過選擇性抑制Xa 因子與凝血酶原活性,抑制凝血酶產(chǎn)生,阻止血栓形成,具有劑量固定、無需常規(guī)檢測凝血、藥物相互作用少、顱內(nèi)出血并發(fā)癥少等優(yōu)點,被越來越多的醫(yī)生和患者所接受[7]。我國指南推薦利伐沙班每次20 mg/d肌酐清除率(CrCl)> 50 ml/min)、15 mg/d(CrCl 15～49 ml/min)用于非瓣膜性房顫的抗凝治療。CHA2DS2-VASC評分≥2 分被認(rèn)為發(fā)生卒中等缺血風(fēng)險較高應(yīng)給予抗凝治療, 但同時需進(jìn)行出血風(fēng)險評估,HAS-BLED評分≥3分被認(rèn)為出血高風(fēng)險[8, 9]。但對于缺血和出血雙高危的老年非瓣膜性房顫患者使用小劑量的利伐沙班是否既能達(dá)到預(yù)防卒中、系統(tǒng)性栓塞的目的又能進(jìn)一步降低出血風(fēng)險仍有爭議。本文對此進(jìn)行了探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料2019年 5月至2021年5月入住四川省人民醫(yī)院的缺血和出血雙高危老年非瓣膜性房顫患者300例。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥60年;②非瓣膜性房顫患者;③CHA2DS2-VASC評分≥2分;④HAS-BLED評分≥3分且改良MDRD公式估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)15～49 ml/(min.1.73 m2)。排除標(biāo)準(zhǔn):①心瓣膜置換術(shù)后或二尖瓣狹窄造成血流動力學(xué)障礙;②有計劃行房顫轉(zhuǎn)律;③由可逆因素引起的房顫(如甲狀腺毒癥、肺栓塞、近期手術(shù)或心肌梗死);④隨機(jī)分組前6個月內(nèi)有明顯消化道出血史;⑤顱內(nèi)出血、眼內(nèi)出血、脊髓出血或非創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)內(nèi)出血史;⑥慢性出血性疾病;⑦已知顱內(nèi)腫瘤、動靜脈畸形或動脈瘤;⑧血小板減少(即血小板計數(shù)<100×109/L)或貧血(血紅蛋白<100 g/L);⑨持續(xù)性、控制不良的高血壓:收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥100 mmHg;⑩丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶高于正常上限3倍以上或嚴(yán)重肝病(如急性肝炎、慢性活動性肝炎或肝硬化) 。所有患者對本研究知情并同意。該研究通過了四川省人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理批號:倫理(研)2020年第114號)。 采用隨機(jī)數(shù)字表分為華法林組、小劑量利伐沙班組及標(biāo)準(zhǔn)劑量利伐沙班組各100 例。三組年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、血壓、eGFR、基礎(chǔ)疾病、CHA2DS2-VASC評分、HAS-BLED評分比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1.2 方法小劑量利伐沙班組給予利伐沙班片(商品名:拜瑞妥,拜耳醫(yī)藥保健有限公司,國藥準(zhǔn)字H20140132)10 mg/d,每日1次口服;標(biāo)準(zhǔn)劑量利伐沙班組,給予利伐沙班片15 mg/d,每日1次口服;華法林組給予華法林鈉片(上海信誼藥廠有限公司,國藥準(zhǔn)字H31022123)口服,根據(jù)INR調(diào)整用藥量,每月隨訪有無臨床事件發(fā)生,每月采集靜脈血檢測血漿凝血酶原時間(PT,檢測方法為凝固法),PT-INR控制在INR 2～3,隨訪總時間為12 個月。分別于入組時及隨訪結(jié)束前采集靜脈血復(fù)查所有患者肝腎功能,肝功檢測方法為速率法,腎功以改良MDRD公式計算eGFR,比較三組的療效及安全性。

1.3 評價指標(biāo)[10, 11]療效指標(biāo)包括:①缺血性卒中:由顱內(nèi)缺血引起新發(fā)的、突然的、局灶性的神經(jīng)缺損,持續(xù)24小時以上;②非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的系統(tǒng)性栓塞:臨床或影像學(xué)證據(jù)證實突發(fā)的血管栓塞,并且排除創(chuàng)傷、動脈粥樣硬化或器械的相關(guān)因素。③急性心肌梗死。安全性指標(biāo):①全因死亡;②大出血事件:臨床上有明顯的出血,且血紅蛋白下降≥20 g/L,輸血≥2單位的紅細(xì)胞或全血,或重要臟器出血(顱內(nèi)、脊柱內(nèi)、心包腔內(nèi)、肌肉與筋膜室綜合征、腹膜后出血),或致命出血;③輕微出血事件:除大出血以外的出血事件。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法統(tǒng)計分析使用SPSS 22.0軟件。正態(tài)分布連續(xù)性變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示;使用one-way ANOVA檢驗;分類變量用頻數(shù)和百分比表示,組間比較使用卡方檢驗或Fisher確切概率檢驗。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組治療前后肝腎功指標(biāo)比較三組治療前后肝腎功能指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 三組患者肝腎功比較

2.2 三組療效比較三組缺血性卒中、非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的系統(tǒng)性栓塞、急性心肌梗死發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 三組患者療效比較 [n(%)]

2.3 三組治療安全性評價小劑量利伐沙班組的輕微出血事件及全部出血事件率均小于華法林組(P<0.05)。標(biāo)準(zhǔn)劑量利伐沙班組與華法林組的輕微出血事件及全部出血事件發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。三組全因死亡率、大出血事件比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 三組患者安全性比較 [n(%)]

3 討論

對于缺血和出血雙高危的老年非瓣膜性房顫患者如何進(jìn)行抗凝治療,一直是臨床討論的熱點。使用小劑量的利伐沙班是否既能達(dá)到預(yù)防卒中、系統(tǒng)性栓塞的目的又能進(jìn)一步降低出血風(fēng)險的效果仍不確定。本研究通過比較小劑量利伐沙班(10 mg/d)、標(biāo)準(zhǔn)劑量利伐沙班(15 mg/d)與華法林在治療缺血和出血雙高危(eGFR 30～49 ml/min)的老年非瓣膜性房顫患者1年后的療效及安全性后發(fā)現(xiàn),小劑量利伐沙班在缺血和出血雙高危的老年非瓣膜性房顫人群中的出血風(fēng)險明顯低于華法林,且抗凝治療效果較華法林及常規(guī)劑量利伐沙班比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

既往也有一些研究探討小劑量利伐沙班治療非瓣膜性房顫的療效與安全性。日本的J-ROCKET AF研究納入1280例非瓣膜性房顫患者,隨機(jī)分為小劑量利伐沙班組[15 mg/d(CrCl >50 ml/min)或10 mg/d(CrCl 30～49 ml/min)]和華法林組[11]。小劑量利伐沙班組與華法林組相比,進(jìn)一步降低了非瓣膜性房顫患者血栓栓塞和大出血事件。臺灣地區(qū)的一項觀察性研究顯示,小劑量利伐沙班(15 mg/d或10 mg/d) 與華法林相比,可降低非瓣膜性房顫患者的缺血性卒中、栓塞、顱內(nèi)出血、消化道出血、其他嚴(yán)重大出血發(fā)生率及全因死亡率[10]。國內(nèi)也有研究討論小劑量利伐沙班對非瓣膜性房顫的抗凝療效及安全性研究,但是普遍未根據(jù)腎功能分層,對于CrCl>50 ml/min的非瓣膜性房顫患者也采用利伐沙班10 mg/d作為小劑量組。本研究嚴(yán)格限制了納入患者CrCl在15～49 ml/min,再分為標(biāo)準(zhǔn)劑量和小劑量、華法林組,這是國內(nèi)研究沒有的,此外本研究首次探討了缺血和出血雙高危人群中的小劑量利伐沙班的作用,肯定了小劑量利伐沙班有更低的出血風(fēng)險,以及預(yù)防缺血性卒中、系統(tǒng)性栓塞、急性心肌梗死的的療效。

但相較于國外的其他研究,本研究納入的非瓣膜性房顫患者限制了腎功能(CrCl 15～49 ml/min),以及缺血和出血雙高危,因此樣本量較國外的研究偏小。其次,隨訪時間僅12個月,未能觀察到小劑量利伐沙班遠(yuǎn)期的療效及安全性。

綜上,本研究發(fā)現(xiàn)小劑量利伐沙班(10 mg/d)用于缺血和出血雙高危(CrCl 15～49 ml/min)的老年非瓣膜性房顫人群出血風(fēng)險更低,可有效預(yù)防缺血性卒中、系統(tǒng)性栓塞、急性心肌梗死的發(fā)生。在臨床工作中,對這類患者可以考慮小劑量利伐沙班治療,但還需今后樣本量更大、隨訪時間更長的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗證遠(yuǎn)期的療效及安全性。