術前血漿纖維蛋白原聯合炎癥相關標志物評分與非轉移性結直腸癌患者病理特征及預后的相關性分析

彭正偉,李 玲,聶瑚瑋,陳璦玲,艾 陽,張 杰,楊文生,陳光宇,張 林,3

(1.西南醫科大學臨床醫學院,四川 瀘州 646000;2.中國人民解放軍西部戰區總醫院全軍普外中心胃腸病區,四川 成都 610083;3.西南交通大學醫學院,四川 成都 610031)

結直腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤,發病率僅次于乳腺癌和肺癌[1]。目前,我國結直腸癌的發病率和死亡率也較高,居所有惡性腫瘤第5位,且發病數量正逐步增加[2]。盡管目前結直腸癌的治療最主要是根治性手術切除輔以放化療,但結直腸癌患者的預后受多種因素的影響。術前血液學檢測是簡便、快捷且便宜的檢測手段,能對結直腸癌的預后有較為準確的判斷。既往研究表明,纖維蛋白原在促進各種惡性腫瘤的發展及轉移過程中發揮著重要作用,且與多種惡性腫瘤的預后密切相關。常見的炎癥相關標志物中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、血小板與淋巴細胞比值(PLR)及單核細胞與淋巴細胞比值(MLR)也對多種惡性腫瘤的預后有重要影響。外周血漿纖維蛋白原(Fbg)聯合炎癥相關標志物已被廣泛用于評估多種惡性腫瘤的預后。多項研究顯示,Fbg與炎癥相關標志物聯合的F-NLR[3～7]、F-PLR[8, 9]、F-MLR[10]評分能較好顯示出對多種惡性腫瘤預后有重要價值。但目前Fbg與炎癥相關標志物聯合的F-NLR、F-PLR評分對結直腸癌預后的研究較少,且F-MLR評分與結直腸癌預后是否具有影響價值尚未有報道。本研究將進一步明確Fbg與F-NLR、F-PLR評分對接受根治性手術切除的非轉移性結直腸癌患者預后影響,同時研究Fbg與MLR聯合的F-MLR評分是否影響接受根治性手術切除的結直腸癌患者的預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年1月至2019年7月于中國人民解放軍西部戰區總醫院確診為結直腸癌并行根治性手術切除的830例患者,納入標準:①術后病理組織活檢確診為結直腸癌;②術前檢驗結果及病例資料完整;③手術完整切除腫瘤且切緣陰性。排除標準:①術前行新輔助放療或化療;②術前發現有遠處器官轉移,或未行根治性切除的患者;③術前有嚴重急、慢性感染,或經過抗感染治療;④非CRC相關性死亡的患者;⑤術前嚴重貧血或行輸血治療患者;⑥隨訪資料未滿3個月。最終納入符合條件的615例患者。

1.2 方法從病例資料中獲取患者性別、年齡、手術部位等基本資料。統計腫瘤分化程度、浸潤深度、腫瘤分期等病理組織結果。收集患者術前血液學檢測結果,包括血漿纖維蛋白原濃度,中性粒細胞、血小板、單核細胞及淋巴細胞計數,計算NLR、PLR、MLR。

1.3 隨訪與F-NLR、F-PLR、F-MLR評分所有納入研究的患者采用電話回訪和門診隨訪了解患者復發及生存情況,自手術當日開始,截止隨訪時間為2022年7月31日,記錄患者生存狀態、無疾病生存期(disease free survival,DFS),以手術當日起至第一次發現復發、轉移或死亡之間的時間間隔;總生存期(overall survival,OS),以手術當日起至死亡或隨訪終止之間的時間間隔。通過ROC曲線確定 Fbg、NLR、PLR及MLR的閾值,高于其閾值為陽性,將Fbg分別與NLR、PLR、MLR聯合評分(F-NLR、F-PLR、F-MLR),以聯合檢測雙陽性定為2分,單陽性定為1分,雙陰性定義0分[4]。同時將0～1分設為低風險組,將2分設為高風險組。

1.4 統計學方法數據采用SPSS 26.0進行統計學分析。通過受試者工作特征(ROC)計算約登指數并確定血漿纖維蛋白原、NLR、PLR及MLR的最佳分界值,卡方檢驗比較F-NLR、F-PLR、F-MLR評分與病理特征之間的差異性,單因素及多因素Cox比例風險回歸分析F-NLR、F-PLR、F-MLR評分及患者術后病理特征與術后生存情況的關系,通過Kaplan-Meier分析不同F-NLR、F-PLR、F-MLR評分與CRC患者術后DFS和OS的關系,采用Log-rank檢驗分析組間生存差異。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本資料本研究納入確診為結直腸癌并行根治性手術切除的615例患者中男367例(59.7%),女248例(40.3%);年齡21～88歲,中位年齡63歲;結腸癌197例,占32.0%;直腸癌418例,占68.0%。隨訪期間復發或轉移177例(28.8%),死亡146例(23.7%)。

2.2 Fbg、NLR、PLR、MLR的截斷值通過ROC曲線計算出約登指數最大時,Fbg對應的曲線下面積、靈敏度、特異度、截斷值分別為0.573、0.603、0.529、2.855;NLR對應的曲線下面積、靈敏度、特異度、截斷值分別為:0.602、0.788、0.407、2.645;PLR對應的曲線下面積、靈敏度、特異度、截斷值分別為:0.570、0.712、0.448、129.205;MLR對應的曲線下面積、靈敏度、特異度、截斷值分別為:0.637、0.692、0.571、0.265。見圖1。

圖1 Fbg、NLR、PLR、MLR的ROC曲線

2.3 F-NLR、F-PLR、F-MLR評分與術后病理特征的差異性比較基線資料所示,F-NLR低風險組394例(64.1%),高風險組221例(35.9%),F-PLR低風險組419例(68.1%),高風險組196例(31.9%),F-MLR低風險組437例(71.1%),高風險組178例(28.9%)。不同組別與CRC患者術后臨床病理資料比較,F-NLR評分與性別、腫瘤位置、T分期、是否神經侵犯之間差異有統計學意義(P<0.05),F-PLR評分與腫瘤位置、T分期之間差異有統計學意義(P<0.05),F-MLR評分在不同性別、不同年齡、腫瘤位置、T分期及是否神經侵犯的差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.4 影響患者DFS的危險因素分析多因素分析顯示,T分期、是否淋巴結轉移、是否神經侵犯、TNM分期及F-MLR評分是影響結直腸癌患者術后DFS的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

2.5 影響患者OS的危險因素分析多因素分析顯示,T分期、是否淋巴結轉移、是否神經侵犯、腫瘤TNM分期及F-MLR評分是影響結直腸癌患者術后OS的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響CRC患者OS的多因素COX回歸分析

2.6 F-NLR、F-PLR、F-MLR 評分與患者預后比較615例結直腸癌患者死亡146例(23.7%),F-NLR高風險組患者的死亡率(32.6%)高于低風險組(18.8%);F-PLR高風險組患者的死亡率(31.6%)高于低風險組(20.0%);F-MLR高風險組患者的死亡率(37.6%)高于低風險組(18.1%),差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。Kaplan-Meier分析結果顯示,F-NLR、F-PLR、F-MLR評分越高,患者DFS及OS越小,差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表4 F-NLR、F-MLR、F-NLR評分與患者預后比較 [n(%)]

表5 Kaplan-Meier生存分析F-NLR、F-PLR、F-MLR 評分與預后的關系 (月)

3 討論

全身炎癥反應與腫瘤之間存在著密切聯系,與多種惡性腫瘤患者預后相關。中性粒細胞是炎癥反應的重要指標[11]。腫瘤可誘導外周血中性粒細胞數量增加并促使血栓形成,也促進腫瘤的發展[12]。單核細胞可促使腫瘤內血管生成促進腫瘤的生長,同時在腫瘤微環境中也可分化為腫瘤相關性巨噬細胞促進腫瘤的生長及轉移[13]。淋巴細胞可誘導細胞毒性作用直接殺傷腫瘤細胞,也可產生抑制性的細胞因子抑制腫瘤的增殖和轉移。血漿中的纖維蛋白原可滲透至腫瘤間質增加腫瘤細胞侵襲及轉移[14]。因此,血液學中的炎性相關細胞和凝血相關蛋白均與腫瘤發展及預后有關,是目前研究較為熱門的領域。

炎癥相關標志物NLR、PLR、MLR能顯示出結直腸癌患者不良的預后[15～18]。血漿Fbg濃度也是影響結直腸癌患者預后的不良因素[19, 20]。近期研究發現,Fbg與炎癥相關標志物聯合的F-NLR、F-PLR評分與結直腸癌患者病理特征及預后具有顯著的相關性[5, 9]。我們的研究顯示,F-NLR及F-PLR評分與結直腸癌的病理特征及預后均具有顯著的統計學意義(P<0.05),也進一步驗證了前面的結論。同時本研究進一步發現,F-MLR評分在不同性別、年齡、腫瘤位置、T分期及是否神經侵犯的差異具有統計學意義,且是影響結直腸癌患者DFS及OS的獨立危險因素(P<0.05),而F-NLR及F-PLR評分未能顯示出是影響結直腸癌患者DFS及OS的獨立危險因素(P>0.05)。且Kaplan-Meier生存分析結果顯示,F-MLR評分較高的患者DFS(P<0.001)及OS(P<0.001)均較評分較低的患者明顯縮短,提示F-MLR評分較高的患者具有更高的復發或轉移風險及更短的生存時間。同時,生存分析顯示,F-MLR評分中χ2值也均較F-NLR及F-PLR更高(P<0.001),對DFS和OS的影響更為顯著。因此,血漿纖維蛋白原聯合炎性相關指標檢測的評分中,F-MLR評分是一個新的、較好的評判結直腸癌預后的指標,與結直腸癌患者的預后更具有相關性。相比F-NLR及F-PLR水平而言,F-MLR水平可能受到腫瘤相關的感染及出血的影響相對較小,對預后更具有判斷價值。

Fbg、中性粒細胞、血小板、單核細胞及淋巴細胞均可直接從患者入院查血結果中獲取,是術前必要的常規檢查,具有簡便、快捷、經濟的特點。通過Fbg與炎癥相關標志物聯合檢測的簡易評分可初步判斷結直腸癌患者的預后,為臨床醫師指導患者術后干預及健康教育提供有力幫助。但本研究未對血漿纖維蛋白原聯合炎癥相關標志物術后的動態變化進行分析,且屬于單中心回顧性研究,我們將在后續的研究中盡可能設計多中心前瞻性研究以及患者術前與術后動態查血結果進行綜合驗證。

綜上,本研究進一步明確了Fbg與炎癥相關標志物聯合的F-NLR、F-PLR、F-MLR評分是一個可靠的臨床指標,有助于判斷結直腸癌患者的預后。同時,F-MLR評分是一個新穎、可靠的指標,與結直腸癌患者的進展和預后密切相關,對結直腸癌患者預后的判斷更具有重要價值。