痛風煎聯合苯溴馬隆治療間歇期痛風性關節炎的臨床研究*

竇娟娟，胡永鵬，楊毛吉，田新蕊

（甘肅省第二人民醫院，甘肅 蘭州 730030）

痛風性關節炎（gouty arthritis，GA）主要指由于高尿酸（hyperuricemia）導致的尿酸鹽結晶沉積在關節及關節周圍組織引起的關節炎性疾病，好發于第一跖趾關節，其次為踝、膝等關節，具有較高的發病率和致殘率，長期危害患者的生命健康。據調查，歐美國家的痛風患病率為1.4%～3.9%[1-2]，而隨著我國經濟水平的提高和人民生活改善，我國痛風患病率上升至0.86%～2.20%[3-4]。GA急性期轉為慢性期后，尿毒癥、缺血性心臟病、腦血管疾病及惡性腫瘤等并發癥也隨之而來，而西藥針對GA的治療雖然取得了長足的進展，但同時存在肝腎功能損害等副作用。因此，如何更好地防治GA，降低治療毒副作用及慢性并發癥的發生率是目前亟待解決的醫療難題之一，也是當下學者們研究的熱點之一[5-7]。中醫藥防治痛風療效頗佳，且現代藥理學研究[8-9]證實，諸多中藥的有效成分能夠保護肝臟與腎臟，降低西藥的毒副作用。因此本研究總結多年臨床診治GA的經驗，發現采用痛風煎聯合苯溴馬隆治療間歇期GA可取得令人滿意的療效。本研究以苯溴馬隆為對照藥物，通過隨機、單盲及前瞻性平行對照臨床研究，評價痛風煎聯合苯溴馬隆治療間歇期GA的療效和安全性，為其臨床應用提供依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 西醫診斷標準符合2015年美國風濕病學會（ACR）及歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）公布的痛風診斷標準[1]；中醫診斷標準符合中華中醫藥學會風濕病分會發布的痛風和高尿酸血癥病證結合診療指南標準[10]。

1.2 納入標準 （1）符合痛風診斷指南標準；（2）年齡20～75歲；（3）病程3年以上；（4）過去1年內急性發作次數≥8次；（5）痛風急性發作72 h內就診；（6）此次觀察前1周內未服用消炎止痛等非甾體抗炎藥及影響尿酸代謝藥物；（7）能配合臨床試驗觀察及按期隨訪者，并且簽署知情同意書。

1.3 排除標準 （1）合并有嚴重的心、肝、肺、腎等器官的內科疾病；（2）患者因嚴重的關節僵硬及變形喪失基本勞動能力；（3）患者以往有胃潰瘍病史或開始本次治療前1個月有發生過胃潰瘍疾病；（4）患者有精神病史或治療依從性較差。

1.4 剔除、脫落標準 對本研究中干預藥物有過敏反應或其他嚴重不良反應者經過痛風煎+苯溴馬隆或苯溴馬隆藥物治療期間，尿酸（BUA）、血沉（ESR）、C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-8（IL-8）、病情視覺模擬評分（VAS）、中醫證候積分、谷草轉氨酶（AST）、谷丙轉氨酶（ALT）、肌酐（Scr）等相關指標未明顯改變或出現反向升高時，應中止試驗，不可納入本次實驗統計；治療期間發生嚴重疾病，不能繼續進行者。符合以上任何一條即予剔除或脫落。

1.5 研究對象 收集2020年6月至2021年6月期間就診于甘肅省第二人民醫院風濕病科的間歇期痛風性關節炎患者128例，采用隨機數表將患者隨機分為治療組和對照組，每組64例。所有患者均符合納入標準，并通過本院倫理委員會審核批準（倫理編號：2020-016-01）。

1.6 治療方法 兩組患者均給予健康宣教：禁止飲酒，低嘌呤、低脂飲食，足量飲水（≥2 000 mL/d）；避免關節受涼、外傷及過度疲勞等誘發因素；避免影響尿酸代謝與排泄的藥物。

對照組：苯溴馬隆（尤諾，常州康普藥業有限公司，國藥準字：H19990335，50 mg/片），初始小劑量服用，每次口服50 mg，1次/d，用藥1周后檢測血尿酸，如果血尿酸仍高于360 μmol/L，增加劑量至100 mg，待血尿酸低于360 μmol/L改為50 mg/d。

治療組：痛風煎聯合苯溴馬隆。痛風煎（廣東一方制藥有限公司，產品許可證號：粵20160214）組成：白術15 g，蒼術10 g，萆薢10 g，車前草10 g，薏苡仁15 g，土茯苓15 g，桂枝6 g，川牛膝6 g。上述藥物均為顆粒劑，開水沖服，2次/d，每服用5 d間歇2 d以提高患者依從性。苯溴馬隆（尤諾，常州康普藥業有限公司，國藥準字：H19990335，50 mg/片），服用方法同對照組。

1.7 觀察指標及療效評價

1.7.1 實驗室指標 抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL，取上層清液進行凍存，備用。我院檢驗科檢測血BUA、CRP、ESR等；抽取患者膝關節滑液2 mL，采用酶聯吸附法（ELISA）測定TNF-α、IL-8、IL-1β水平。TNF-α ELISA試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司，IL-8、IL-1β ELISA試劑盒購自武漢默沙克生物科技有限公司。操作過程參照ELISA試劑盒說明書進行。

1.7.2 VAS積分、中醫證候積分 VAS積分參照國際通用VAS評分方法進行評估。中醫證候積分參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[11]擬定。（見表1）

表1 中醫證候積分表

1.7.3 安全性指標 觀察兩組患者治療前后AST、ALT、Scr等肝腎功能變化情況以評估其不良反應。

1.8 療效標準 參照《中醫病證診斷療效標準》[12]擬定。臨床控制：臨床癥狀均完全消失，關節功能均完全恢復正常，中醫證候積分減少≥90%；顯效：主要臨床癥狀消失，關節功能基本恢復正常，70%≤中醫證候積分減少＜90%；有效：臨床癥狀基本消失，關節功能均得到改善，30%≤中醫證候積分減少＜70%；無效：臨床癥狀、關節功能均無改善甚至有加重趨勢，中醫證候積分減少＜30%。

1.9 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行數據處理，計量資料以“均數±標準差”（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗，不滿足正態性的資料組間比較采用秩和檢驗；計數資料用例表示，組間比較采用χ2檢驗；重復測量計量資料比較采用重復測量資料方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料 共脫落病例6例，剩余122例。治療組62例，對照組60例，兩組患者性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。（見表2）

表2 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者臨床療效比較 治療組總有效率為96.77%（60/62），對照組總有效率為81.67%（49/60），治療組療效明顯優于對照組（P＜0.05）。（見表3）

表3 兩組患者臨床療效比較

2.3 兩組患者治療前后ESR、CRP、BUA比較 所有患者治療前后ESR、CRP、BUA實驗室指標相比較，差異有統計學意義（P＜0.05），即存在時間效應，兩組均如此；隨著治療周期的增加，兩組患者ESR、CRP、BUA實驗室指標逐步降低；治療第1周、12周、24周、36周的ESR、CRP、BUA實驗室指標的改善顯著（P＜0.05）。兩組患者ESR、CRP、BUA總體比較，差異有統計學意義（P＜0.05），即存在分組效應。與對照組比較，治療組在治療后第1周、12周、24周、36周的ESR、CRP、BUA實驗室指標的改善顯著（P＜0.05）。時間因素與分組因素存在交互效應（P＜0.05），即兩組患者在治療前后的ESR、CRP、BUA降低幅度不一致。（見表4）

表4 兩組患者治療前后ESR、CRP、BUA 比較 （±s）

表4 兩組患者治療前后ESR、CRP、BUA 比較 （±s）

注：與治療前比較，aP＜0.01；與治療后1周比較，bP＜0.01；與治療后12周比較，cP＜0.01；與治療后24周比較，dP＜0.01；與對照組比較，eP＜0.01。

組別n時間ESR/（mm/h） CRP/（mg/L） BUA/（μmo/L）治療組 62治療前40.12±18.47 47.59±16.06 605.93±115.25治療后1周 32.23±11.18ae 33.08±9.45ae 558.89±103.77ae治療后12周 21.36±8.35be 24.21±7.87be 450.93±55.48be治療后24周 10.64±6.28ce7.93±4.15ce 330.78±66.09ce治療后36周 4.28±2.26de2.31±1.33de 303.23±48.41de F 6.2418.59787.541 P 0.0010.0000.000對照組 60治療前43.27±17.0350.09±14.83 583.93±133.06治療后1周34.18±13.44a 43.06±10.23a 512.25±98.76a治療后12周24.06±10.14b 30.53±9.01b 430.87±60.47b治療后24周14.33±10.21c 16.43±7.42c 383.90±51.26c治療后36周10.46±6.85d10.45±4.38d 290.24±55.49d F 8.25816.15819.247 P 0.0120.0240.019 F/P治療后1周3.258/0.0042.125/0.020 14.025/0.001（治療組VS對照組）治療后12周9.215/0.0029.325/0.000 21.125/0.000治療后24周3.247/0.0157.014/0.021 19.250/0.000治療后36周2.021/0.0012.036/0.0009.014/0.000

2.4 兩組患者關節液TNF-α、IL-1β及IL-8水平比較 所有患者治療前后TNF-α、IL-1β及IL-8水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05），即存在時間效應，兩組均如此；隨著治療周期的增加，兩組患者TNF-α、IL-1β及IL-8水平顯著降低，治療第1周、12周、24周、36周的TNF-α、IL-1β及IL-8水平改善顯著（P＜0.05）。兩組患者IL-1β及IL-8總體比較，差異有統計學意義（P＜0.05），存在分組效應。與對照組比較，治療組在治療后第1周、12周、24周、36周的TNF-α、IL-1β及IL-8水平改善顯著（P＜0.05）。時間因素與分組因素存在交互效應（P＜0.05），即兩組患者治療前后的TNF-α、IL-1β及IL-8降低幅度不一致。（見表5）

表5 兩組患者治療前后TNF-α、IL-1β 及IL-8 比較 （±s）

表5 兩組患者治療前后TNF-α、IL-1β 及IL-8 比較 （±s）

注：與治療前比較，aP＜0.01；與治療后1周比較，bP＜0.01；與治療后12周比較，cP＜0.01；與治療后24周比較，dP＜0.01；與對照組比較，eP＜0.01。

組別n時間TNF-α/（fmol/mL） IL-1β/（pg/mL）IL-8/（μg/L）治療組 62治療前65.12±0.87144.22±7.43 88.42±7.25治療后1周56.23±1.15ae123.56±6.21ae 78.89±6.27ae治療后12周 44.36±2.05be100.45±5.47be 60.46±6.33be治療后24周 35.64±1.41ce96.46±6.4ce 50.78±6.22ce治療后36周 30.28±1.16de88.46±6.41de 30.23±5.46de F 5.23846.12524.125 P 0.0040.0000.000對照組 60治療前64.27±1.03146.11±5.47 89.48±9.14治療后1周58.18±0.54a133.66±5.23a 81.24±8.36a治療后12周 49.06±1.11b120.48±6.01b 75.47±7.38b治療后24周 44.33±1.23c111.25±6.38c 65.78±6.43c治療后36周 35.46±1.55d100.45±5.41d 55.46±6.53d F 9.75916.11711.162 P 0.0440.0120.003 F/P治療后1周5.264/0.0132.569/0.01819.145/0.025(治療組VS對照組) 治療后12周6.125/0.0018.125/0.00015.125/0.000治療后24周2.364/0.0146.055/0.04821.236/0.000治療后36周1.659/0.0035.485/0.00419.125/0.001

2.5 兩組患者治療前后中醫證候積分及VAS評分比較 所有患者治療前后中醫證候積分及VAS評分比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），即存在時間效應，兩組均如此；治療第1周、12周、24周、36周中醫證候積分及VAS評分顯著降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者中醫證候積分、VAS評分總體比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），即存在分組效應。與對照組比較，治療組在治療后第1周、12周、24周、36周的中醫證候積分及VAS評分顯著降低（P＜0.05）。時間因素與分組因素存在交互效應（P＜0.05），即兩組患者治療前后中醫證候積分、VAS評分下降幅度不一致。（見表6）

表6 兩組患者治療前后中醫證候積分及VAS評分比較（±s，分）

表6 兩組患者治療前后中醫證候積分及VAS評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與治療后1周比較，bP＜0.05；與治療后12周比較，cP＜0.05；與治療后24周比較，dP＜0.05；與對照組比較，eP＜0.01。

組別n時間中醫證候積分VAS評分治療組 62治療前10.43±2.125.72±1.05治療后1周8.22±1.63a e3.23±1.44a e治療后12周6.21±1.46be2.15±1.21be治療后24周4.63±1.28c e1.53±0.45c e治療后36周2.31±1.26de1.11±0.53de F 10.21414.985 P 0.0010.001對照組60 治療前11.74±1.386.43±1.15治療后1周10.48±1.24a5.12±1.03a治療后12周9.68±1.25b4.85±1.01b治療后24周8.75±1.15c3.43±0.52c治療后36周6.61±1.27d2.13±0.33d F 13.02112.114 P 0.0010.001 F/P治療后1周12.145/0.01111.914/0.011(治療組VS對照組) 治療后12周17.596/0.000 13.024/0.001治療后24周 12.014/0.001 11.002/0.008治療后36周 11.004/0.003 21.014/0.002

2.6 兩組患者安全性評價 所有患者治療前后AST、ALT、Scr比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），即不存在時間效應，兩組均如此；兩組患者AST、ALT、Scr總體比較，差異有統計學意義（P＜0.05），即存在分組效應。與對照組比較，治療組患者AST、ALT、Scr明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。時間因素與分組因素不存在交互效應（P＞0.05），即兩組患者治療前后AST、ALT、Scr變化幅度一致。（見表7）

表7 兩組患者治療前后AST、ALT、Scr 比較 （±s）

表7 兩組患者治療前后AST、ALT、Scr 比較 （±s）

注：與治療前比較，aP＞0.05；與治療后1周比較，bP＞0.05；與治療后12周比較，cP＞0.05；與治療后24周比較，dP＞0.05；與對照組比較，eP＜0.05。

組別n時間AST/（U/L） ALT/（U/L）Scr/（μmol/L）治療組 62治療前35.13±1.3333.51±1.1662.23±5.25治療后1周32.09±1.13a e 32.24±0.75a e 58.22±3.77a e治療后12周 33.04±1.04b e 28.41±1.47b e 56.31±2.48b e治療后24周 29.32±1.31c e 26.56±0.85c e 54.54±3.09c e治療后36周 27.21±1.17d e 23.43±1.61d e 52.56±1.41d e F 4.3603.1203.112 P 0.6010.1020.053對照組 60治療前34.33±1.0333.11±1.1262.23±2.21治療后1周34.12±1.4433.23±1.3362.22±1.72治療后12周 35.23±1.1430.41±1.2459.36±1.34治療后24周 34.17±1.2132.13±0.7364.76±1.36治療后36周 32.22±1.8533.16±1.4565.38±0.89 F 2.2021.1986.125 P 0.2310.6270.371 F/P治療后1周3.251/0.2341.036/0.520 4.021/0.212(治療組VS對照組) 治療后12周 4.012/0.3154.025/0.412 4.652/0.301治療后24周 3.024/0.2106.221/0.136 6.021/0.210治療后36周 2.014/0.4714.014/0.103 7.025/0.051

3 討論

GA是繼高血壓、糖尿病、高脂血癥后的“第四高”，是一種慢性全身性疾病，可導致心臟、肝臟及腎臟等多個靶器官的損傷。現代醫學研究[13-14]表明，痛風性關節炎臨床癥狀的發生與嘌呤代謝障礙和/或高尿酸導致尿酸鹽結晶沉積在關節或關節周圍組織中高度相關，學者普遍認為其主要的發病機制是單鈉尿酸鹽結晶的異常沉積激活了多種免疫細胞并釋放了諸多如IL-1β、TNF-α等炎癥介質，加重關節組織炎癥浸潤。本研究檢測間歇期痛風患者血液中CRP、ESR、BUA、TNF-α、IL-1β、IL-8等實驗室指標，發現其水平呈明顯升高，給予痛風煎聯合苯溴馬隆治療后，患者尿酸沉積及炎癥浸潤狀態減輕。同時治療后的中醫證候積分和VAS評分比較中，治療組均優于對照組，患者各項癥狀均較治療前明顯改善。在安全性評價中，治療組患者的肝腎功能損傷均低于對照組患者，說明痛風煎聯合苯溴馬隆具有改善痛風患者臨床癥狀及病理狀態的協同加強作用，并且能夠降低苯溴馬隆的毒副作用。

中醫古籍對“痛風”的記載最早可追溯到元·朱丹溪《格致余論》中：“彼痛風者，大率因血受熱已自沸騰，其后或涉冷水，或立濕地，或扇取涼，或臥當風。寒涼外摶，熱血得寒，污濁凝澀，所以作痛。夜則痛甚，行于陰也。”痛風多由外感風寒濕熱之邪侵襲血脈，致使血液凝滯，留于筋脈肌肉關節，瘀阻而發疼痛。清代名醫吳謙在《醫宗金鑒》中亦記載：“周痹亦在血脈之中……但患有定處……近世曰痛風，曰流火，曰歷節風。”清·喻嘉言《醫門法律》曰：“痛風，一名白虎歷節風，實即痛痹也……合桂枝、麻黃等藥同用，即發表不遠熱之義。”

痛風煎源于四妙散。四妙散始見于清代醫家張秉承所著的《成方便讀》一書，由蒼術、黃柏、牛膝、薏苡仁組成，原方主治濕熱下注之痿證，后被醫家用于治療痛風[15-16]。痛風煎在四妙散的基礎上加白術、土茯苓、萆薢、車前草、桂枝，去黃柏。該方以白術、蒼術為君藥，二者共奏健脾、燥濕、化痰之功，為治療濕熱痹證之要藥；土茯苓、萆薢為臣，祛風清熱除濕，分清別濁；佐以車前草、薏苡仁加強君藥健脾利水滲濕之功；使以桂枝、牛膝活血化瘀，消腫通絡止痛。諸藥合用，健脾補腎，清熱泄濁，祛瘀滌痰。現代藥理研究表明，白術具有明顯且持久的抗利尿作用，對胃腸系統有雙向調節作用，能抗胃潰瘍，有解痙、保肝、抗菌等藥理作用[17-18]。蒼術也具有抗胃潰瘍、抗肝損傷作用，同時對尿酸鹽的體外溶解有一定促進作用[19]。土茯苓醇提物大孔樹脂分離的70%洗脫物能顯著降低小鼠血尿酸含量[20]。研究還發現土茯苓總黃酮可通過調控p38/ERK MAPK信號通路改善膜性腎病大鼠炎癥反應和細胞凋亡，抑制膜性腎病大鼠細胞上皮-間充質轉化過程[21]。萆薢總皂苷可顯著降低實驗小鼠高尿酸血癥模型的尿酸水平，并抑制炎癥因子（IL-1β、IL-8、TNF-α等）的合成與釋放，從而發揮防治痛風性關節炎的作用[22]。車前草提取物通過下調腎臟mURAT1 mRNA的表達而降低高尿酸血癥小鼠血清尿酸水平，并且能夠抑制肝臟黃嘌呤氧化酶與腺苷脫氨酶活性，對肝腎具有保護作用[23]。薏苡仁提取物可鎮痛是因為對黃嘌呤氧化酶具有明顯的抑制作用[24]。桂枝揮發油具有解熱抗炎作用，能夠緩解GA患者關節的紅腫熱痛[25]。從牛膝中所提取的生物堿具有抑制血小板聚集、擴張血管作用，能增加腎血流量，延緩慢性腎損害，具有鎮靜、鎮痛作用，可改善痛風患者的疼痛體驗和焦躁抑郁情緒[26]。近30年中醫藥治療痛風臨床用藥規律數據挖掘研究[27]顯示，白術、蒼術、土茯苓、萆薢、薏苡仁、牛膝等中藥使用頻數較高，充分證明眾多醫家對上述中藥治療痛風性關節炎的作用有著高度的認可。

綜上，西藥治療間歇期GA發揮的是單向靶點作用，雖然能夠快速緩解患者臨床癥狀，但存在一定的副作用，而中藥方劑因為內部的配比及協同作用，能夠從整體和全身出發，發揮多靶點的作用，抑制痛風性關節炎對身體多臟器的傷害。痛風煎聯合苯溴馬隆的中西醫結合治療，能夠充分利用雙方優勢，協同有效地改善疾病相關中醫證候，減輕關節腫脹及疼痛狀況，降低尿酸沉積及機體炎癥浸潤，不良反應較少且遠期預后良好。但中西醫如何更好結合并充分利用其優勢，仍然面臨諸多挑戰，在今后中醫藥診療GA過程中應當對行之有效的治療方法更好地推廣和應用，加強兩者診療方面的深度結合。