地塞米松聯合熊去氧膽酸治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的臨床療效及對妊娠結局的影響

賴翠英，劉春蘭，練文靜

廣州市婦女兒童醫療中心增城院區婦產科，廣東廣州 511300

妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP）是育齡女性中晚期特有、常見的并發癥，其發病率為0.8%～1.0%，患者發病后臨床以不明原因皮膚瘙癢、高膽汁酸與肝功能異常為主[1]。既往研究表明：ICP 危害性相對較大，持續的病情發展將會引起母體膽汁淤積，造成胎兒損害，導致膽汁酸及毒素經母體血液進入胎盤中，增加胎盤膽汁淤積發生率，影響妊娠結局[2]。熊去氧膽酸屬于常用的利膽藥物，能降低膽汁酸分泌，使膽汁酸成分發生變化，發揮良好的利膽作用[3]。同時，藥物能抑制肝臟膽固醇的合成，降低膽汁中膽固醇、膽固醇酯水平[4]。但是，臨床上單純使用熊去氧膽酸效果有限，時間較長，耐藥性較強。而地塞米松則具有非特異性降低膽紅素作用，通過誘導酶活性抑制妊娠期激素分泌，有助于改善膽汁淤積，促進胎肺成熟[5]。因此，本研究以2021年1 月—2022年12 月廣州市婦女兒童醫療中心接收的126 例ICP 患者為研究對象，探討地塞米松聯合熊去氧膽酸在ICP 患者中的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本中心收治的ICP 患者126 例作為研究對象，以隨機數表法分為兩組。對照組63 例，年齡22～46 歲，平均（31.68±4.34）歲；孕周26～35 周，平均（29.58±3.23）周；孕次1～3 次，平均（1.68±0.23）次；其中有初產婦41 例，經產婦22 例。觀察組63 例，年齡20～48 歲，平均（31.77±4.34）歲；孕周24～36 周，平均（28.95±3.33）周；孕次1～4 次，平均（1.75±0.28）次；初產婦40 例，經產婦23 例。本研究經本中心醫學倫理委員會批準，且患者知情同意。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(2015年)》[6]中ICP 診斷標準；②符合地塞米松聯合熊去氧膽酸治療適應證；③患者臨床資料完整。排除標準：①合并慢性肝炎、膽結石引起的黃疸者；②血清膽汁酸、肝酶升高或伴有皮膚疾病者；③血液系統疾病、藥物過敏或器質性疾病者。

1.3 方法

兩組均常規嚴密監測胎兒宮內情況。對照組采用熊去氧膽酸治療。去熊去氧膽酸（進口藥品注冊證號H20181059，規格：250 mg/片）0.25 g/次，口服，3次/d，7 d為1個療程（連續治療2個療程）。觀察組在對照組的基礎上聯合地塞米松治療。地塞米松（國藥準字H41020035，規格：1 mL∶2 mg）6 mg/次，使肌內注射，2 次/d，連續治療2 周（1 個療程）。

1.4 觀察指標

①瘙癢及新生兒Apgar 評分。兩組治療前、治療后2 周采用瘙癢評分對患者瘙癢程度進行評估，總分4 分，分值越低，效果越佳；記錄兩組新生兒1、5、10 min 新生兒Apgar 評分，總分10 分，分值越高，效果越佳[7]。②肝功能水平。兩組治療前、治療后2 周采用全自動生化分析儀測定患者總膽紅素（total bilirubin, TBIL）、血清總膽汁酸（total bile acid,TBA）、丙氨酸氨基轉移酶（alanine transaminase,ALT）和天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase,AST）水平[8-9]。③妊娠結局。記錄兩組胎死宮內、早產、剖宮產、產后出血、胎兒窘迫的發生情況。

1.5 統計方法

采用SPSS 18.0 統計學軟件對數據進行分析，計量資料經檢驗符合正態分布，采用（±s）表示，組間差異比較進行t檢驗；計數資料采用[n(%)]表示，組間差異比較進行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者瘙癢及Apgar 評分比較

治療前，兩組用藥瘙癢評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組新生兒10 min Apgar 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后2 周，觀察組瘙癢評分低于對照組，新生兒1、5 min Apgar 評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者瘙癢、Apgar 評分比較[(±s),分]

表1 兩組患者瘙癢、Apgar 評分比較[(±s),分]

組別觀察組（n=63）對照組（n=63）t 值P 值瘙癢評分治療前3.23±0.413.24±0.420.3150.893治療后2 周1.15±0.262.69±0.3229.646＜0.001新生兒Apgar 評分1 min 8.53±0.617.84±0.536.777＜0.0015 min 9.12±0.668.58±0.594.842＜0.00110 min 10.00±0.529.84±0.461.8290.070

2.2 兩組患者肝功能比較

治療前，兩組肝功能比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。用藥后2 周，兩組肝功能指標低于治療前，且觀察組血清ALT、AST、TBA、TBIL 水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者肝功能比較(±s)

表2 兩組患者肝功能比較(±s)

注：與對照組比較，aP＜0.05；與治療前比較，bP＜0.05

組別觀察組（n=63）對照組（n=63）時間治療前治療后2 周治療前治療后2 周ALT（U/L）143.29±23.24（42.15±3.16）ab 144.12±23.26（87.37±16.32）b AST（U/L）124.39±15.69（35.23±6.32）ab 125.11±15.71（89.58±8.54）b TBA（μmol/L）36.39±3.23（10.16±1.32）ab 36.41±3.25（18.52±2.17）b TBIL（μmol/L）23.69±2.15（8.51±1.49）ab 23.70±2.16（13.45±1.86）b

2.3 兩組患者不良母嬰結局發生情況比較

觀察組不良母嬰結局發生率為17.46%顯著低于對照組的49.21%，差異有統計學意義（P＜0.001），見表3。

表3 兩組患者不良母嬰結局發生情況比較[n(%)]

3 討論

ICP 是臨床上發病率較高的產科疾病，普遍認為其發病與妊娠期雌激素水平升高、異常代謝的肝酶、環境等有關，亦受遺傳、內分泌和環境因素的共同影響。既往研究表明：ICP 患者發病后癥狀缺乏典型性，多表現為瘙癢，而隨著病程的延長則會引起膽內膽紅素酶異常，影響機體膽酸的排泄，最終將會影響患者感覺神經末梢[10]。目前，臨床上對于ICP 的治療以抑制雌激素異常升高為主，對癥支持治療是臨床上最常用的方法，雖然短期內可改善患者癥狀，但是遠期預后不甚理想，對母嬰妊娠結局的影響較大[11]。

近年來，地塞米松聯合熊去氧膽酸在ICP 患者中得到應用，且效果理想。本研究中，觀察組治療后2 周瘙癢評分由（3.23±0.41）分下降至（1.15±0.26）分，且低于對照組（P＜0.05），張瑩等[12]采用熊去氧膽酸與地塞米松聯合應用治療重度妊娠期肝內膽汁淤積癥患者的研究結果顯示，經過7 d 連續治療，研究組患者皮膚瘙癢評分由（2.84±0.42）分降至（0.76±0.13）分，可見本研究與此前學者的研究結果具有一致性，提示地塞米松聯合熊去氧膽酸有助于降低ICP 患者的皮膚癥狀評分，利于患者恢復。本研究中觀察組新生兒1、5 min Apgar 評分[（8.53±0.61）分、（9.12±0.66）分]高于對照組[（7.84±0.53）分、（8.58±0.59）分]（P＜0.05），而在高聰聰等[13]的研究中，實驗組與對照組新生兒Apgar評分分別為（8.45±0.83）分vs（7.26±1.29）分，這與本研究結果基本一致。熊去氧膽酸是ICP 患者中常用的治療藥物，其作用機制如下：①利膽。熊去氧膽酸能降低膽汁酸毒性，干擾膜脂質合成，有助于穩定肝細胞膜，緩解肝細胞受損程度。②消炎。ICP 患者采用熊去氧膽酸治療后，藥物能抑制白介素-2、內源性α-干擾素活性，抑制肝細胞凋亡。③改善免疫功能。可發揮機體免疫調節作用，有助于降低肝組織中活化T 細胞、毒性T 細胞對于肝臟組織造成的損傷，從而調節患者肝功能水平。現代藥理結果表明：熊去氧膽酸用于ICP 患者中能抑制腸道對疏水性膽酸的重吸收，降低膽酸，有助于改善胎兒環境，利于患者肝功能水平的提高[14-15]。本研究中，兩組用藥后2 周肝功能指標低于治療前（P＜0.05）；觀察組用藥后2 周血清ALT、AST、TBA、TBIL 水平均低于對照組（P＜0.05），提示熊去氧膽酸能降低ICP 患者肝功能指標，可獲得良好的治療預后。但是，熊去氧膽酸臨床單一使用時存在一定的局限性，藥物用藥時間較長，導致臨床藥物出現耐藥性，影響患者治療耐受性與依從性。地塞米松亦是ICP 患者中常用的治療藥物，具有非特異性降低膽紅素作用，對于酶的活性能發揮誘導作用，能減少胎兒腎上腺脫氫表雄酮的分泌，抑制雌激素的產生。同時，患者用藥后有助于改善膽汁淤積，促進胎肺成熟。因此，將地塞米松用于ICP 患者中能改善患者癥狀，能獲得良好妊娠結局，有助于抑制不良妊娠結局發生率。臨床上，將地塞米松聯合熊去氧膽酸用于ICP 患者中能發揮不同藥物的治療優勢，實現不同藥物的協同作用，改善患者妊娠結局。本研究中，觀察組不良母嬰結局總發生率（17.46%）低于對照組（49.21%）（P＜0.05），而周宏芳[16]的研究結果顯示，觀察組與對照組母嬰不良結局總發生率對比為10% vs 30%，本研究雖然與之相比母嬰不良結局總發生率偏高，可能原因為納入的患者數更多導致，但結論基本一致，即地塞米松聯合熊去氧膽酸能改善ICP 患者妊娠結局。由于ICP 病因復雜，再加上患者臨床表現存在明顯的差異性，部分患者伴有妊娠期并發癥，采用地塞米松聯合熊去氧膽酸治療時應加強患者生命體征的監測，動態了解其病情變化，加強胎兒生命體征監測，對于可能出現的不良反應及時采取干預對策，使得患者的治療更具科學性[17]。

綜上所述，給予ICP 患者地塞米松聯合熊去氧膽酸治療，能降低瘙癢評分，提高新生兒Apgar 評分，有助于改善患者肝功能水平，改善妊娠結局，值得推廣應用。