輕度認知功能障礙與肝膽系統異常相關性研究進展

張麗娜，方彩霞，邢翰文，邢曉娟，范學鋒，毛中圓，文喜艷

1.慶陽市人民醫院神經內科，甘肅慶陽 745000；2.慶城縣人民醫院內科，甘肅慶城 745106

國內外關于輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment, MCI）的高危因素研究基本一致，主要包括不可控因素和可控因素，不可控如遺傳基因不利突變、性別、年齡等，可控因素包括疾病、生活方式、環境因素等，關于MCI 可控疾病危險因素主要包括糖尿病、心腦血管病、內分泌疾病、創傷等。國外回顧性研究顯示：65 歲及以上成年人的患病率為10%～20%，且隨年齡增加，呈現男高于女的趨勢，目前沒有有效治療藥物[1]。國內一項近10年來原始研究的系統分析提示，中國MCI 的患病率呈現上升趨勢[2]，一項納入22 項原始研究的系統分析提示中國MCI 患病率受性別、年齡、文化程度的影響，東部低于西部[3]。國內暫無關于MCI 全國性的大數據流行病學報道，關于MCI 與膽系疾病相關性還沒有系統的闡述，僅有零散的文獻報道，本文就肝膽系統異常與MCI 相關性研究的文獻進行綜述。

1 MCI 與膽固醇相關性

膽固醇代謝穩態失調與認知功能障礙、阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease, AD）有關，膽固醇調節相關的遺傳變異也與認知功能障礙和AD 風險相關，然而其機制依然不清。劉麗等[4]研究表明：血小板脂質筏內膽固醇水平的改變在MCI 的診斷中有一定的潛在價值，可能將成為MCI 和AD 病情評估和早期診斷的重要生物學標記物。李小玲[5]研究表明：首次發現膽固醇調節基因變異同時影響AD 和MCI-AD 的患病風險：在基因組水平，在1 項對照隊列人群中識別和驗證了兩個與AD 和MCI-AD 風險共享的低頻變異rs9340803A＞G、CZT/rsll7389184C＞T，這兩個低頻變異能降低基因的轉錄和表達，可能有病因學意義。劉佳等[6]研究表明：老年T2DM患者MCI 的發生可能與低密度脂蛋白膽固醇水平和增高的總膽固醇密切相關。膽汁酸（bile acid,BA）是人體腸道微生物群代謝產生的膽固醇代謝的最終產物，腸道微生物群影響AD 的病理特征，包括神經炎癥和β-淀粉樣蛋白沉積、腦脊液T-tua等[7]。1 項橫斷面研究結果提示血清LDL-C 水平的輕度升高與更好的視覺和執行力、語言、記憶力和延遲回憶能力相關，三酰甘油（triglyceride, TC）和高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）水平與低認知功能相關，尤其是在老年女性受試者中[8]。

2 MCI 與膽紅素相關性

季梅等[9]研究表明：MCI 患者的認知功能障礙與膽紅素水平下降有關，MCI 患者的教育年限、膽紅素水平及體質指數影響其認知水平。陳奕奕等[10]研究表明：觀察組的空腹血糖、尿酸水平、總膽紅素（total bilirubin, TBIL）均低于對照組（P＜0.05）。膽紅素積累可能導致短期或長期的神經發育障礙，這可能包括聽覺、認知和運動處理的缺陷，但是膽紅素導致的髓鞘損傷的存在和長期后遺癥，主要發生在早產兒[11]；嚴重的新生兒高膽紅素血癥會引起核黃疸的臨床綜合征和較輕微的膽紅素誘導的神經功能障礙綜合征（bilirubin induced neurological dysfunction syndrome, BIND）。BIND 在新生兒期后臨床表現為發育遲緩、認知障礙以及相關的行為和精神疾病[12]；使用多變量邏輯回歸分析評估膽紅素水平與嚴重深部腦白質病（deep brain leukoplakia disease, DWML）存在關聯，而DWML 與發生認知功能受損和中風的風險因素有關[13]。基于以上資料，膽紅素水平與不同人群認知功能受損存在關聯性，而影響認知功能的哪些方面還不明確。

3 MCI 與膽道系統疾病相關性

研究顯示：原發性膽源性膽管炎（primary biliary cholangitis, PBC）患者的腦殼、丘腦、杏仁核和海馬體以及額葉和頂葉區域之間的靜止狀態功能連接性（resting-state functional connectivity, rsFC）顯著增加，大腦的運動和感覺區域的殼灰質和海馬的rsFC 降低[14]。也有文獻研究生命晚期阿爾茲海默病的老年人進食困難與膽囊炎之間的關系，顯示膽汁淤積患者更傾向發生阿爾茲海默病[15]，也有關于熊去氧膽酸改善MCI 臨床癥狀及可能作用機理的報道[16]。膽結石病（gall stone disease, GD）風險因素包括年齡增長、懷孕、缺乏體力活動、肥胖和代謝變化，GD 可導致患者營養不良，并進一步導致認知障礙，最終導致惡性循環，加重認知障礙[17]，GD 也是一種年齡相關性腦卒中后認知障礙的預測因子，尤其是對于年輕患者[18]。

4 MCI 與肝臟疾病

輕度肝性腦病（mild hepatic encephalopathy,MHE）患者的神經認知改變特別是涉及注意、警覺性、反應抑制和執行功能領域與肌肉減少有關[19]，接受了基于計算機的認知評估測試的27 例輕度HCV 肝炎的病毒血癥患者和16 例清除HCV 的患者，HCV 感染組患者比HCV 清除組在更多認知任務上受損，尤其是注意力與記憶力方面；與認知未受損患者比較，受損患者其基底神經節和白質中膽堿/肌酸比值升高[20]；Gerber Y 等[21]的研究顯示非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）與認知功能評分呈負相關關系，且二者負相關關系減弱基于心血管危險因素的調整。一項研究納入59 例NAFLD 患者和53 名對照組進行了心理測量測試，評估不同的神經功能，MCI 患病率顯著[22]；酒精性脂肪肝患者的典型特征就是認知功能受損，其認知功能受損受營養狀況和飲食的影響[23]。

5 MCI 中醫辨證與治法

認知功能障礙與中醫理論“痰”關系密切。元·朱震亨在《丹溪心法·健忘》曰：“健忘，精神短少者多，亦有痰者”，張錫純《醫學衷中參西錄》曰“痰火上泛，痰塞其心與腦相連竅絡，則致心腦不通、神明昏亂”，《石室秘錄》曰：“痰氣最盛，呆氣最深”；認知功能障礙中醫辨證為膽郁痰擾證，以化痰理氣、清熱除煩為主，改良溫膽湯為主治療MCI[24]。顧亮亮[25]研究表明：益智溫膽湯對老年輕度認知功能障礙的安全性較高，臨床療效顯著，具有借鑒意義。曹旸等[26]研究表明：黃連溫膽湯聯合針刺用于治療腦卒中后輕度認知功能障礙可顯著改善患者生活質量，且臨床療效顯著。張書[24]研究表明：益智溫膽湯的作用機制可能是通過減少在MCI 進程中具有潛在神經毒性的腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白介素-6（interleukin-6, IL-6）和IL-1β 等炎性因子分泌，減少對神經細胞的損害，降低β 類淀粉蛋白Aβ1-42 的表達，從而延緩MCI 的發生發展。

6 MCI 與其他技術

MCI 除了與疾病相關外，現代康復技術、中醫適宜性技術、非藥物療法在改善MCI 方面也發揮著作用。重慶醫科大學研究的“競技疊杯”，通過提高MCI 患者血清IGF-1 及IL-6 濃度水平而改善MCI 患者的情景記憶及日常生活能力[27]。多項研究基于計算機的認知訓練對遺忘性MCI 有適宜益處，是增強其認知功能的有效方法[28]，可幫助醫護人員對MCI 認知障礙患者進行有效的治療和康復訓練[29]。此外，中醫針刺通過調整認知、記憶功能相關腦區的功能而發揮了雙向調節和穩態作用，實現機體的再平衡而恢復患者認知、記憶等功能，但針刺治療MCI 的中樞效應機制極其復雜，涉及多個功能腦區的調控系統[30]；傳統身心運動對改善老年MCI 患者的整體認知功能、睡眠質量、記憶力、反應時間等均有積極作用[31]。

綜上所述，無論是西醫還是中醫，MCI 與肝膽系統存在密切的關系。MCI 作為超出年齡范圍的記憶功能損害和（或）其他方面的認知功能障礙，雖不影響一般的日常生活，也未達到阿爾茲海默病的診斷標準，但不適當干預可能進展為阿爾茲海默病而嚴重影響患者的生活質量。積極探索識別MCI的危險因素及病理基礎，做到“早識別、早預防、早干預”，對于提高群眾生活質量，提高幸福指數、減少罹患阿爾茲海默病的醫療負擔尤為重要。明確肝膽系統疾病與MCI 的關系，為進一步減少MCI 的發病率、延緩MCI 的進展奠定了基礎，提供了理論依據。