帶狀皰疹后神經痛的危險因素及其列線圖預測模型

毛天藝 肖喻 方木平

[摘要]?目的?探討帶狀皰疹后神經痛（postherpetic?neuralgia，PHN）的危險因素，并構建列線圖預測模型，為帶狀皰疹患者的臨床管理提供理論指導。方法?收集2020年3月至2022年3月于武漢科技大學附屬孝感醫院住院的272例帶狀皰疹患者的臨床資料，根據患者出院1個月后電話隨訪結果，將患者分為PHN組和非PHN組，比較兩組患者的臨床資料，探討發生PHN的危險因素。構建預測PHN的列線圖模型并評估列線圖模型對PHN患者的預測價值。結果?共258例患者完成隨訪，其中83例（32.2%）發生PHN。單因素分析結果顯示，兩組患者的年齡、初治時間、皮損面積、他汀類藥物的使用、基礎疾病、血清神經元特異性烯醇化酶（neuron?specific?enolase，NSE）、三酰甘油（triglyceride，TG）及疼痛視覺模擬評分法（visual?analogue?scale，VAS）評分比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。多因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡≥70歲、初治時間>7d、皮損面積越大、既往服用他汀類藥物、既往有基礎疾病、血清NSE和TG水平升高、急性期VAS評分高均是發生PHN的獨立危險因素（P<0.05）。基于發生PHN的獨立危險因素建立列線圖模型，其預測PHN發生的曲線下面積為0.897（95%CI：0.854～0.940）。校準曲線與理想曲線貼合良好。結論?年齡、初治時間、皮損面積、他汀類藥物用藥史、基礎疾病、血清NSE、TG、VAS評分均是發生PHN的獨立危險因素，據此建立的列線圖可較好地預測PHN的發生。

[關鍵詞]?帶狀皰疹后神經痛；危險因素；列線圖模型

[中圖分類號]?R752.1??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.16.005

Research?on?the?risk?factor?of?postherpetic?neuralgia?and?nomogram?predictive?model

MAO?Tianyi1，?XIAO?Yu2，?FANG?Muping2

1.Jinzhou?Medical?University?Graduate?Training?Base?（The?Central?Hospital?of?Xiaogan），?Jinzhou?121000，?Liaoning，?China;?2.Department?of?Dermatology，?Xiaogan?Hospital?Affiliated?to?Wuhan?University?of?Science?and?Technology，?Xiaogan?432000，?Hubei，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?risk?factors?for?postherpetic?neuralgia?（PHN）?and?to?construct?a?nomogram?predictive?model，?so?as?to?provide?theoretical?guidance?for?the?clinical?management?of?patients?with?herpes?zoster.?Methods?From?March?2020?to?March?2022，?the?clinical?data?of?272?patients?hospitalized?in?Xiaogan?Hospital?Affiliated?to?Wuhan?University?of?Science?and?Technology?were?collected.?Based?on?the?results?of?telephone?follow-up?one?month?after?the?patients?discharge，?the?patients?were?divided?into?PHN?group?and?non-PHN?group.?The?clinical?data?of?the?two?groups?were?compared?to?explore?the?risk?factors?of?PHN.?The?nomogram?predictive?model?was?constructed?for?predicting?PHN?and?evaluated?its?predictive?value?for?PHN?patients.?Results?A?total?of?258?patients?were?followed?up，?of?which?83?cases?（32.2%）?developed?PHN.?Univariate?analysis?showed?that?there?were?statistically?significant?differences?in?age，?initial?treatment?time，?skin?lesion?area，?statin?use，?underlying?disease，?serum?neuron?specific?enolase?（NSE），?triacylglyceride，?（TG）?and?visual?analogue?scale?（VAS）?between?the?two?groups?（P<0.05）.?Multivariate?Logistic?regression?analysis?showed?that?age?≥70?years，?initial?treatment?time?>?7?days，?larger?lesion?area，?previous?statins，?previous?underlying?disease，?high?serum?NSE?and?TG?levels，?higher?VAS?scores?at?acute?stage?were?all?independent?risk?factors?for?PHN?（P<0.05）.?Based?on?the?independent?risk?factors?of?PHN，?the?nomogram?was?established，?and?the?area?under?the?curve?of?PHN?occurrence?was?0.897?（95%CI：?0.854-0.940）.?The?calibration?curve?fitted?the?ideal?curve?well.?Conclusion?Age，?initial?treatment?time，?lesion?area，?statin?history，?underlying?disease，?serum?NSE，?TG，?and?VAS?score?are?independent?risk?factors?for?PHN.?The?established?nomogram?can?better?predict?the?development?of?PHN?in?this?study.

[Key?words]?Postherpetic?neuralgia;?Risk?factor;?Nomogram?model

帶狀皰疹后神經痛（postherpetic?neuralgia，PHN）是帶狀皰疹患者發生的最常見并發癥，其定義在世界范圍內各不相同。《帶狀皰疹后神經痛診療中國專家共識》認為PHN通常是指皮損痊愈后疼痛持續超過1個月以上[1]。患者常表現為自發的或陣發性的疼痛，持續的慢性疼痛嚴重影響患者的生活質量，給患者帶來極大的痛苦。目前PHN的發病機制仍未清楚，且尚無有效的治療措施，一旦發生，治療較為棘手。臨床關于PHN的研究大多是分析其臨床特點，尚無有效的預測模型，除年齡以外的其他危險因素的證據還需進一步探討。本研究旨在分析PHN的影響因素并構建其風險預測列線圖模型，為預防PHN的發生提供理論參考。

1??資料與方法

1.1??研究對象

選取2020年3月至2022年3月于武漢科技大學附屬孝感醫院住院的272例帶狀皰疹患者。納入標準：①符合《皮膚性病學》[2]擬定的帶狀皰疹診斷標準，即以沿單側周圍神經或顱神經分布的紅斑基礎上的簇集性小水皰為特征，伴有顯著的神經痛；②年齡≥14歲，具備一定的認知水平且住院期間配合診治；③有一定理解力，能配合完成流行病學問卷調查的填寫；④發病時間<1個月；⑤臨床資料完整。排除標準：①合并嚴重心肺疾病及肝腎功能不全的患者；②不能清楚地描述主觀感受、配合檢查及治療的患者；③伴有引起皮疹部位疼痛的其他疾病而影響疼痛評分者；④出院1個月后電話隨訪無應答的患者。本研究經武漢科技大學附屬孝感醫院倫理委員會批準（倫理審批號：XGLY2020-02-15）。所有患者均自愿參與并簽署知情同意書。

1.2??資料收集

采用自擬的《帶狀皰疹患者信息登記表》，詳細記錄患者的性別、年齡、體質量指數（body?mass?index，BMI），初始治療時間，皮損的部位、分布體側、面積及類型，發病前有無誘因，既往是否服用他汀類藥物、有無基礎疾病（合并心腦血管疾病、呼吸系統疾病、消化系統疾病、糖尿病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等，以及移植后狀態）、吸煙史及飲酒史，入院前是否使用過抗病毒藥物，入院時疼痛評分，治療方式及住院期間是否使用激素，實驗室檢查指標［三酰甘油（triglyceride，TG）、鈣離子濃度（Ca2+）、血清神經元特異性烯醇化酶（neuron?specific?enolase，NSE）］及住院天數等。患者出院1個月后采用電話隨訪的方式，統計PHN的發生率，并根據是否發生PHN將患者分為PHN組與非PHN組，對兩組患者的臨床資料進行單因素分析。皮損面積利用手掌法計算：患者本人手掌面積為1%，小面積<3%；中等面積3%～5%；大面積>5%[3]。基礎疾病：已被專科醫生確診且病程超過6個月。吸煙史：指曾有過規律吸煙的經歷，即每天吸卷煙1支以上，或每周吸卷煙超過4次，連續3個月，且吸煙數量累計≥100支[4]。飲酒史：指過去1年內每周飲酒≥1次[5]。急性期疼痛程度采用視覺模擬評分法（visual?analogue?scale，VAS）評價：1～3分為輕度疼痛（能忍受，不影響睡眠）；4～6分為中度疼痛（尚能忍受，但輕度影響患者睡眠）；7～10分為重度疼痛（疼痛劇烈，無法忍受，明顯影響睡眠，需要使用鎮痛藥）。

1.3??統計學方法

采用SPSS?25.0統計學軟件對數據進行分析處理。計量資料不符合正態分布的采用中位數（四分位數間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料采用例數（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用多因素Logistic回歸分析發生PHN的危險因素。將篩選出的PHN獨立危險因素引入R軟件（R3.6.3軟件包）和RMS程序包構建預測PHN的列線圖模型；采用一致性指數、校正曲線及受試者操作特征曲線（receiver?operating?characteristic?curve，ROC曲線）評估列線圖模型對PHN患者的預測效能。P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??發生PHN的單因素分析

272例患者最終完成隨訪者258例，發生PHN?83例，發生率32.2%，納入PHN組，其余患者納入非PHN組。單因素分析結果顯示，兩組患者的年齡、初治時間、皮損面積、他汀類藥物的使用、基礎疾病、血清NSE和TG水平及VAS評分比較，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2??發生PHN的多因素Logistic回歸分析

將單因素分析中有意義的變量作為自變量，PHN發生情況作為因變量，進行多因素?Logistic回歸分析，結果顯示，年齡≥70歲、初治時間>7d、皮損面積越大、既往服用他汀類藥物、既往有基礎疾病、血清NSE和TG水平升高、急性期VAS評分高均是發生PHN的獨立危險因素（P<0.05），見表2。

2.3??PHN風險預測列線圖模型的建立及驗證

根據Logistic回歸模型中篩選出的獨立危險因素構建列線圖，見圖1。將患者的實際情況在列線圖中垂直畫線，將有關危險因素對應的單項得分相加

得到總分，其對應的預測概率即發生PHN的可能性。ROC曲線結果顯示列線圖模型預測PHN的曲線下面積為0.897（95%CI：0.854～0.940），表明該模型區分度良好。繪制校準曲線，可見校準曲線與理想曲線貼合良好，見圖2。

3??討論

PHN對患者的情緒、睡眠、生活質量和經濟狀況造成極大的困擾，不僅影響患者的正常生活，患者還需承受巨大的醫療負擔，甚至部分患者出現自殺傾向。據報道，50歲以上的帶狀皰疹患者PHN的發生率為25%～50%[6]。目前，PHN的發病機制尚未可知，有學者認為與外周敏化、中樞敏化、炎癥和離子通道功能異常有關[7]。PHN暫無有效的治療方法，一旦發生，治療十分困難。本研究旨在分析PHN的危險因素并構建其風險預測列線圖模型，以幫助篩選高風險人群，為早期預防和減少該并發癥的發生提供臨床指導。

列線圖模型可將風險定量化，以可讀、可視的圖形呈現，是一種具有預測功能的平面圖形，近年來已廣泛應用于臨床[8]。本研究基于影響PHN發生的獨立危險因素建立列線圖模型，采用ROC曲線評估列線圖模型預測PHN的區分度，ROC曲線下面積為0.897，顯示模型具有良好的敏感度和特異性。采用校準曲線圖與擬合度檢驗模型的一致性，校準曲線斜率近似于1，表明該列線圖模型預測PHN發生風險的能力良好。

研究表明，PHN的發生風險隨著年齡的增長而增加，約30%的65歲以上帶狀皰疹患者被診斷為PHN，這可能與隨著年齡增大免疫功能下降有關[9]。本研究發現年齡≥70歲是PHN發生的獨立危險因素，老年人細胞免疫及體液免疫功能減退，各組織器官功能衰退，發生病毒感染后神經組織修復功能下降和修復時間延長，出現不可逆損害的概率較大。本研究發現初治時間>7d是PHN發生的重要危險因素之一。在發病72h內進行抗病毒治療可成功清除外周血中的病毒DNA，從而縮短帶狀皰疹的急性病程，降低皮疹和疼痛的嚴重程度，有效降低PHN的發病率，提示早期抗病毒治療是預防帶狀皰疹患者發展為PHN的重要因素[10-11]。因此，臨床工作中盡早給予有效的抗病毒治療對預防PHN的發生有重要作用。本研究中，皮損面積和急性期疼痛程度為發生PHN的獨立危險因素，皮損的面積及急性疼痛程度反映局部病毒復制的活躍程度和神經損傷的嚴重程度[12-13]。皮損面積越大，疼痛越劇烈，表明侵入神經節和皮膚的病毒處于更活躍的繁殖狀態，其炎癥和神經損傷越嚴重，受損神經恢復正常狀態的可能性較小，導致皮損愈合后神經結構和傳導功能異常，從而形成PHN。他汀類藥物作為臨床上使用最廣泛的降脂藥物，除了能降低血脂水平，還可抑制T細胞活性、降低中性粒細胞的趨化作用、減少多種促炎細胞因子的釋放，干擾機體免疫功能[14-15]。研究發現，曾暴露于他汀類藥物的患者帶狀皰疹發病風險明顯增加，且其風險與他汀類藥物的劑量呈正相關[16-17]。本研究發現PHN的發生與既往使用他汀類藥物有關，分析原因：首先，他汀類藥物增加帶狀皰疹的患病率；其次，服用他汀類藥物的人群多為高齡且合并較多基礎疾病，發生PHN的風險亦會增加。對患有基礎疾病的人群，PHN的發生率顯著增加，可能與此類患者免疫力低下、對病毒的清除能力及對受損神經的修復能力均下降有關。NSE是神經源性細胞分泌的一種蛋白酶，在神經源性惡性腫瘤和神經內分泌細胞中含量較多，在血清和腦脊液中含量極少。當神經元細胞受到損傷時，血清中的NSE水平升高，因此可作為評價神經細胞損傷嚴重程度及預后的敏感指標[18]。本研究發現血清NSE升高可作為預測PHN的危險因素。本研究發現高TG水平可能對PHN的發生有預測作用。

本研究仍存在一定的局限性，首先本研究樣本量有限，且為單中心回顧性研究，可能出現一定的回憶偏倚，后期需要擴大樣本量或多中心研究進一步驗證上述結論；其次，該研究缺乏外部驗證數據，雖然內部數據驗證列線圖有較好的預測能力，但仍需外部數據對列線圖進行驗證，進一步明確列線圖的預測效能；再者，未能對基礎疾病進行敏感度分析；最后，本研究發現多種危險因素，但這些危險因素需要進一步亞組分析，以明確各因素對PHN發生的影響。

綜上，年齡、初始治療時間、皮損面積、他汀類藥物用藥史、基礎疾病、血清NSE和TG水平、急性期VAS評分均是發生PHN的獨立危險因素。據此建立的列線圖可較好地預測PHN的發生，幫助臨床醫生早期識別PHN，為患者進行個性化的診療起到指導作用。

[參考文獻][1] 帶狀皰疹后神經痛診療共識編寫專家組.?帶狀皰疹后神經痛診療中國專家共識[J].?中國疼痛醫學雜志，?2016，?22（3）：?161–167.

[4] PHIPPS?A?I，?SHI?Q，?NEWCOMB?P?A，?et?al.?Associations?between?cigarette?smoking?status?and?colon?cancer?prognosis?among?participants?in?North?Central?Cancer?Treatment?Group?Phase?Ⅲ?Trial?N0147[J].?J?Clin?Oncol，?2013，?31（16）：?2016–2023.