【4·25“全國預防接種日”專稿】走近疫苗的“前世今生”

主筆/ 傅昭儀

在漫長的歷史歲月中，人類與傳染病的斗爭從未停止過。無論是霍亂、天花，還是“黑死病”、西班牙流感，每一次傳染病的大規模暴發都會引起疫區范圍內人口數量銳減，經濟衰退，甚至政治社會動蕩。面對傳染病的肆虐，人類也從未停止過尋找有效對抗方法的腳步。疫苗的開發和廣泛使用無疑是最成功、最具成本效益的衛生干預措施之一，對于降低感染率，尤其是降低兒童死亡率發揮了重要的作用。

1978 年，我國開始實施兒童計劃免疫。2007 年，我國免疫規劃范圍從“4 苗防6 病”擴大到了“14 苗防15 病”，成為全世界財政投入最大、納入疫苗最多、預防病種最全、受益兒童最廣的國家之一。受近3 年新冠疫情的影響，民眾對于疫苗的認知有了很大的提升。4 月25 日是“全國預防接種日”，讓我們一起走近疫苗的“前世今生”，了解這項醫療技術的發展過程。

從種痘說起

天花是一種古老的病毒性傳染病，在1980 年世界衛生組織宣布全球范圍內的天花被消滅之前，它困擾人類的時間有3000 多年。天花的殺傷力也極大，僅在20 世紀就導致了全球3 億人死亡。所以每當回顧傳染病和疫苗的歷史，總是要從天花談起。

天花病毒屬于痘病毒，其病原體具有極強的傳染性和繁殖能力，飛沫傳播、接觸傳播、糞口傳播等都是其可能的傳播方式，而且幾乎所有人對天花病毒都是易感人群。一旦被感染，患者可出現高熱、寒戰、頭痛等全身中毒癥狀，以及斑疹、丘疹、皰疹等皮膚改變，即出痘。剛開始出現天花，人類除了依靠自身免疫力和緩解癥狀的藥物之外，對該病毒幾乎束手無策，輕則留下痘疤麻臉，重則死亡。18 世紀歐洲天花大流行，當時總人口僅為4000 萬的歐洲，每年死于天花的人高達44 萬。中國古代民間也有諺語道：“生了孩子只一半，出了天花才算全。”可見當時人們對于天花的恐懼有多深。

但在與天花病毒交手的過程中，人們發現了對手的一個弱點：一次感染，終身免疫。也就是說，如果得了天花后能夠僥幸存活下來，大概率可以終生不再被感染。于是，人類從中受到啟發，開始嘗試“以毒攻毒”的方法。

根據資料，最早在10 世紀，中國人首先發明了人痘接種術，原理就是在未得病之前讓種痘者染上輕微的天花，使人體對這種病產生免疫能力。方法包括穿沾有天花患者疤漿的衣服的“痘衣法”；把天花患者的痘痂研碎吹入鼻孔的“旱苗法”；用水調和干燥的痘痂，用棉花蘸取塞進鼻孔的“水苗法”等。這些方法甚至傳到歐洲，據清代學者俞正燮在《癸巳存稿》記載，清康熙時期有俄羅斯學者特意去中國學痘醫。不過人痘接種術雖然有效，但接種的天花病毒并不總是溫和的，受種者依然有2%左右的死亡率。

18 世紀，英國社會上流傳著農場里的放牛人和擠奶女工不會得天花的說法。這種說法引起了醫生愛德華·詹納的興趣。經過觀察和反復的實驗，詹納發現牛也會生“天花”，表現為在乳房和乳頭的皮膚上生出痘瘡，并且這種牛痘可以傳染給人，但患者癥狀很輕，幾乎沒有什么痛苦，最后也能獲得對天花的免疫力。

1796 年，詹納從一名正患牛痘的擠奶工身上獲取少量膿疤里的膿液，并將其涂抹在一名8 歲男孩胳膊的傷口上完成了接種，之后男孩得了輕微的牛痘癥。一個半月以后，詹納給男孩接種了從天花患者身上取來的膿皰材料，男孩并沒有出現感染癥狀。次年7 月，詹納又重復給他接種天花材料，結果仍然沒有被感染。1798 年，詹納在發表的文章里詳細描述了這名男孩和其它22 個病例，證明接種牛痘預防天花是可行的，這也宣告了人類歷史上第一支疫苗的誕生，牛痘接種被迅速推廣。為此，后世也將愛德華·詹納稱為“免疫學之父”。

電子顯微鏡下的天花病毒

愛德華·詹納為男孩接種牛痘

尋找致病“兇手”

雖然牛痘疫苗大獲成功，然而當時人們并不明白這種預防機制究竟是什么。其實，牛痘的預防能力靠的是其與天花病毒相同的抗原性和微弱的毒性，但這種情況在自然界里是非常罕見的，所以，對于其他傳染病來說，詹納開發牛痘疫苗的方法并沒有可復制性。想要找到對抗更多傳染病的方法，首先還是要找到導致傳染病出現的“兇手”。

法國微生物學家巴斯德

隨著顯微鏡等技術的發展，人類發現了細菌等微生物的存在，不過那時人們還沒有將它們與傳染病聯系在一起。直到1870 年，德國醫生和細菌學家科赫從皮膚炭疽患者的身上分離出導致炭疽病的細菌——炭疽桿菌，并通過一系列實驗首度證明了“一種特定的微生物是特定疾病的病原體”。他還提出了大名鼎鼎的“科赫法則”，用以鑒別導致疾病的病菌。根據這一法則，從1879 年到1889 年，白喉桿菌、肺炎球菌、破傷風梭菌、鏈球菌、腦膜炎雙球菌等一大批致病菌被發現。人類也終于找到了傳染病的罪魁禍首。

減毒和滅活疫苗

19 世紀末，法國微生物學家巴斯德在研制疫苗時發現，病原微生物經過體外長期培養，或用物理的、化學的方法進行處理后，其致病能力和增殖能力可大大降低，但依然能夠保留抗原性以引起免疫反應，巴斯德將這種現象稱為減毒現象。利用這個原理，巴斯德首先研發出了雞霍亂疫苗和羊炭疽疫苗，取得了很大的成功。

之后，巴斯德又開始研究狂犬病。他發現狂犬病不是由細菌引起的，而是由病毒導致的，并且推斷出狂犬病病毒集中于神經系統。在長期的試驗和實踐中，巴斯德發現經過反復傳代和干燥能得到可控的、失去致病性的狂犬病病毒。與以前的動物實驗不同，研制出的狂犬疫苗能不能用在人身上他也拿不準。正當他準備拿自己來做試驗時，一個被瘋狗剛剛咬傷的小男孩來到巴斯德的實驗室尋求幫助。大家一致認為，只有給孩子注射疫苗，才有可能挽救他的生命。在周密的見證和記錄下，男孩被注射了狂犬病疫苗。從最弱的疫苗到有強致病性的病毒，在兩周內，小男孩被循序漸進地接種了13 次，最終幸運地活了下來。于是，狂犬疫苗成為第一個用減毒方法開發的人用疫苗。

在巴斯德的啟發下，卡介苗、白喉疫苗、破傷風類毒素、鼠疫疫苗、傷寒疫苗等30 多種疫苗陸續研制成功。

與減毒活疫苗原理類似的是滅活疫苗，即在體外培養病毒，然后將其滅活，使其完全失去毒性和復制能力，但這些病毒的“尸體”仍能刺激人體產生抗體，使免疫細胞記住病毒的模樣。

1896 年，印度鼠疫流行，當地政府邀請猶太科學家哈夫金研制鼠疫疫苗。哈夫金并沒有沿用巴斯德擅長的減毒活疫苗開發路線，而是改為了滅活疫苗。他通過分離培養得到鼠疫桿菌的純培養物，并將其用70℃加熱滅活了1 小時，得到了最初的滅活疫苗。在試驗證明有效后，他為成千上萬的人接種了疫苗，結果非常理想。

基因工程疫苗

雖然減毒疫苗和滅活疫苗具有明顯的有效性，但對于那些難以人工培養的病原微生物，如戊型肝炎病毒，便無法進行疫苗研制，而基因工程技術很好地攻克了這一難題。

20 世紀70 年代，隨著分子生物技術、生物化學、遺傳學和免疫學的迅速發展，疫苗的研究從整體病原體水平進階到了分子水平。科學家開始利用DNA 重組技術，將編碼病原微生物保護性抗原的基因導入特定的受體（如大腸桿菌、酵母等），合成保護性抗原（常為蛋白質），產生具有免疫原性的疫苗。該技術的運用，為疫苗的研發提供了一條嶄新的道路。

第一個成功研發的是1986 年上市的重組乙肝疫苗，它大大降低了乙肝新發感染病例。我國曾是乙肝感染高流行國家，通過接種這種乙肝疫苗，實施國家免疫規劃，5 歲以下兒童乙肝攜帶率已從1992 年的9.7%降至2014 年的0.3%。

重組活載體疫苗也在基因工程技術的基礎上發展起來。從1976 年開始，埃博拉病毒就像一個飄忽不定的死神在非洲肆虐，感染者平均病死率約為50%，沒有特效藥物，疫苗的研發成為重中之重。2019 年，在經歷了40 多年的曲折艱辛后，人們終于成功利用基因工程技術研發出針對埃博拉病毒的病毒活載體疫苗。這對于人類抗擊埃博拉病毒的戰爭具有里程碑式的意義，使得致命的埃博拉不再是無藥可救的生物危機。

核酸疫苗

20 世紀90 年代初期，人們嘗試利用表達基因的核酸進行基因療法，結果發現不經任何處理的裸露基因可以在肌肉細胞內表達蛋白質，并引起人體產生免疫反應，由此引發了核酸疫苗的研發熱潮。

2020 年被稱為mRNA（信使核糖核酸）技術平臺的突破元年。2019 年年末，新冠疫情暴發，中國科學家在最短時間內公布了新冠病毒基因序列，次年，針對該病毒的mRNA 疫苗便被研發出來，并在臨床試驗中得到很好的效果，進而獲得了疫苗的緊急使用權。這是極不尋常的，因為通常情況下，疫苗從研發到上市需要經歷8～10 年，而這次新冠mRNA 疫苗從啟動研發到上市應用僅耗時1 年，且該技術具有產量高、成本低和更容易實現多聯多價設計的優點，這為未來新發突發傳染病疫苗的快速上市應用帶來了希望，mRNA 技術因此被視作一種革命性的疫苗技術。

目前，已在臨床試驗階段的mRNA 疫苗有流感病毒疫苗、埃博拉病毒疫苗、寨卡病毒疫苗等。

治療性疫苗

歷經數百年的研發和使用，疫苗將無數人的生命從傳染病的“屠刀”下拯救下來，越來越多的傳染病得以控制。在這期間，科學家們也開發出了許多新型的疫苗使用方法，疫苗接種的目的也超出預防的范疇。目前疫苗按使用目的可以分為預防性和治療性兩大類。

治療性疫苗主要以誘導細胞免疫為主，通過特異性CD8+殺傷細胞（統稱CTL）消除病原體或者癌變細胞，阻斷疾病的擴散與轉移。2010 年4 月，FDA（美國食品藥品監督管理局）批準了首個治療性腫瘤疫苗Provenge，用于治療前列腺癌。目前處于研發階段的治療性疫苗主要用于治療慢性感染、腫瘤和自身免疫疾病等。

從天花人痘到核酸疫苗，疫苗的開發取得了巨大的進步，但是一些傳統傳染病依然存在和流行，新發傳染病也在不斷出現。此外，有些病毒毒株在傳播的過程中會不斷發生變異致使疫苗失效，甚至不少已有顯效的疫苗依然存在著爭議。人類疫苗研究依舊任重道遠。但不可否認的是，目前疫苗仍舊是許多傳染病最有效的防治手段。