耳穴貼壓相關療法干預腦卒中后失眠效果的網狀Meta分析

朱杏茹,林芯宇,黃海超,朱凱悅,蓋 薇,王 晶

1．天津中醫藥大學研究生院,天津301617;2.天津中醫藥大學護理學院;3．廣州中醫藥大學深圳臨床醫學院;4．天津中醫藥大學第一附屬醫院 國家中醫針灸臨床醫學研究中心

腦卒中由腦血管器質性損傷引起,是全球第二大死亡和殘疾原因,死亡人數占比約為11%[1]。隨著人口老齡化,腦卒中的發病率和患病率預計將顯著上升。腦卒中增加了全球疾病負擔,并對病人及其家庭和社會施加了沉重壓力[2]。失眠是腦卒中病人常見的并發癥,腦卒中后1個月失眠發生率約為59.5%[3]。卒中后失眠不僅會影響病人功能恢復[4],降低病人生活質量[5],還會增加病人的死亡率和致殘率[6]。目前臨床治療腦卒中后失眠最常采用口服西藥對癥治療,但長期服用易產生成癮性和耐藥性[7-8]。耳穴貼壓相關療法在治療腦卒中后失眠方面具有較好療效,不良反應少,病人依從性也較高[9-10]。現有Meta分析[9]僅將耳穴貼壓相關療法與西藥進行比較,未見比較不同耳穴貼壓相關療法間療效的報道。本研究旨在采用網狀Meta分析的方法,比較不同耳穴貼壓相關療法之間的療效,以期為臨床提供證據支持和決策參考。

1 資料及方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網(CNKI)、萬方數據庫(WanFang Database)、維普數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻服務系統(SinoMed)、PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science,搜集耳穴貼壓相關療法干預腦卒中后失眠的隨機對照試驗(RCT),檢索時限為建庫至2022年8月9日。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式,中文檢索詞包括腦卒中、中風、失眠、耳穴貼壓、耳穴壓籽等;英文檢索詞包括stroke、insomnia、auricular acupressure、ear acupressure等。同時,追溯納入研究的參考文獻,以補充獲取相關文獻。以PubMed為例,具體檢索策略如下。

#1 stroke[MeSH]OR cerebrovascular disease[Title/Abstract]OR cerebral infarction[Title/Abstract]OR cerebral hemorrhage[Title/Abstract]OR apoplexy[Title/Abstract]OR cerebrovascular attack[Title/Abstract]OR cerebrovascular accident[Title/Abstract]

#2 sleep[MeSh]OR sleep wake disorders[MeSH]OR insomnia[Title/Abstract]OR sleep disorder[Title/Abstract]OR sleep disturbance[Title/Abstract]OR sleep problem[Title/Abstract]OR sleep*[Title/Abstract]OR wakeful*[Title/Abstract]OR sleepless*[Title/Abstract]

#3 ear acupressure[Title/Abstract]OR auricular acupressure[Title/Abstract]OR auricular pressure[Title/Abstract]OR auricular point sticking[Title/Abstract]OR auricular-plaster therapy[Title/Abstract]OR auriculotherapy[Title/Abstract]OR auricular plaster[Title/Abstract]

#4 #1 AND #2 AND #3

1.2 納入標準

①研究類型:隨機對照試驗,語種限定為中文、英文。②研究對象:納入的病人需符合《中國腦血管疾病分類2015》[11]中的腦卒中診斷標準,且為符合失眠癥診斷標準的成年人(年齡>18歲),其性別、種族不限;③干預措施:試驗組采用耳穴貼壓相關療法,包括單純耳穴貼壓或耳穴貼壓聯合一種其他療法,對照組采用西藥治療;采用耳穴貼壓相關療法必須為不同類型的耳穴貼壓相關療法之間的療效比較;④結局指標:臨床有效率(痊愈+顯效+有效)[12]、匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)評分[13]、不良反應。

1.3 排除標準

①數據錯誤的文獻;②結局指標不符合納入標準的文獻;③重復發表的文獻選最具代表性的一篇;④有特定睡眠疾病或診斷為腦卒中后失眠伴發其他精神疾病(抑郁、焦慮等)的病人;⑤對于某3種療法的比較,如若僅檢出1篇符合標準的文獻,則不納入研究。

1.4 文獻篩選和資料提取

由兩名經過專業培訓的研究人員獨立進行文獻篩選和資料提取,結果經雙人交叉核對,如遇分歧或爭議,經討論或咨詢第3方解決。資料提取包括作者、年份、樣本量、年齡、病程、干預措施、療程、結局指標。

1.5 文獻質量評價

2名研究者嚴格根據 Cochrane 5.3偏倚風險評估工具獨立評價,并交叉核對結果。文獻完全符合標準,表示低風險偏倚,質量評價等級為A級;部分滿足標準,表示中度風險偏倚,質量評級為B級;完全不滿足標準,表示高風險偏倚,質量評級為C級。評價者之間意見不同時,則進行討論或與第3方協商解決。

1.6 統計學方法

本研究基于頻率學框架使用Stata SE 17進行網狀Meta分析,研究指標若為分類變量則采用比值比(odds ratio,OR),若為連續變量則采用加權均方差(mean difference,MD),并均以效應值及其95%置信區間(credibility interval,CI)表示。證據網絡圖中,圓點表示樣本量大小,線條的粗細代表研究的數量。當證據網絡圖中存在閉合環時,需進行環的不一致性檢驗(loop inconsistency)來評估直接比較與間接比較結果的一致程度。使用累積排序概率圖下面積 (surface under cumulative ranking area,SUCRA)對每項結局指標的干預措施進行排序。繪制校正-比較漏斗圖檢驗納入研究是否存在發表偏倚、研究間是否存在小樣本效應。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初步檢索到497篇相關文獻,導入EndNote后去除重復文獻286篇,閱讀題目及摘要后去除134篇,閱讀全文后納入35篇文獻進行定量分析[14-48],文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征

納入35項研究的樣本量50～154例;涉及9種干預措施,包括耳穴貼壓、西藥、耳穴貼壓聯合西藥、耳穴貼壓聯合針刺、耳穴貼壓聯合中藥、耳穴貼壓聯合穴位敷貼、耳穴貼壓聯合中藥足浴、耳穴貼壓聯合情志護理、耳穴貼壓聯合音樂療法;所有研究均描述基線具有可比性,納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

納入文獻樣本量(例)TC 年齡(歲) TC 病程(年) TC干預措施TC療程 結局指標舒適等[31]2021353560.02±8.5658.67±9.260.25±0.110.27±0.13A+DB1個月①②張麗娜[32]201630306467A+DB20 d①陳錦泳等[33]2020303056.64±12.3657.35±11.35A+EB1個月③梁冰蓮等[34]2015303051.0±10.150.0±10.33.0±4.23.0±4.3A+EB2周①②王文芳等[35]2020414161.9±5.661.6±6.80.38±0.050.39±0.07A+EB4周①③李峰等[36]2021303049.43±4.3352.00±5.430.95±0.380.86±0.43A+FB30 d①②宋雪梅[37]2014303056.356.3A+FB1周①杜何欣等[38]201540404738～53A+GB3周①②聶芬芬[39]2020282859.57±9.3259.68±9.460.15±0.110.15±0.10A+GB4周①②史春梅[40]2020454562.82±3.1261.48±3.250.17±0.040.16±0.04A+DA+B3周②林悅佳等[41]2017454064.32±4.0764.32±4.070.16±0.040.16±0.04A+DA+B3周①②③胡世榮等[42]2017303058～6858～67A+EA4周①②張久梅等[43]2020474760.23±4.7561.23±5.020.44±0.100.48±0.11A+EA6個月①②姜正榮等[44]2015303063.40±5.0361.77±7.77A+FA2周①薛金玉[45]2021363666.42±4.5365.32±4.562.44±0.452.46±0.42A+FA2周②Cai等[46]2015777763.9±10.464.5±12.60.05±0.030.04±0.03A+HA30 d①章亞娣等[47]2016353674.40±9.3874.7±13.14.2±3.74.4±3.3A+BB30 d②王利洪[48]2011363258.16±13.2057.35±14.420.13±0.030.13±0.03A+BB3周①

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果

19項研究[16-18,20,22-23,26-27,30,33-36,39-42,45-46]采用隨機數字表,計算機隨機、區組隨機、抽簽隨機各1項[14,24,28],其余僅提及“隨機”字樣,具體隨機方法未進行描述。1項研究[20]進行了分配隱藏。1項研究[20]對結果測評者實施盲法。2項研究[18,39]存在失訪情況,其余研究結局數據均完整。1項研究[27]存在選擇性報告結果,體現在未報告不良反應。其他偏倚來源方面,1項研究[46]為低風險,其余均為不清楚。納入35項研究的質量評價均為B級。偏倚風險評估見圖2。

圖2 納入研究偏倚風險比例圖

2.4 臨床有效率網狀Meta分析

2.4.1 網狀證據圖

29項研究報道了有效率,包括9種干預措施,涉及2 270例病人,形成12種直接比較、4個閉合環,證據網絡見圖 3。“耳穴貼壓+針刺相比西藥”與“耳穴貼壓+中藥相比西藥”的研究數量最多(7個),“耳穴貼壓+中藥”的研究樣本量最大(308例)。

圖3 有效率的證據網絡

2.4.2 不一致性檢驗

整體不一致性檢驗顯示,有效率的一致性模型和不一致性模型差異無統計學意義(P>0.05),同時節點劈裂法檢驗顯示局部不存在不一致性(P>0.05)。環不一致性檢驗結果顯示:IF值介于0.34～1.60,95%CI下限均包含0,說明4個閉合環直接比較和間接比較一致性較好。見圖4。

圖4 有效率的不一致性檢驗

2.4.3 網狀Meta分析

對納入研究進行網狀Meta分析,產生的36個兩兩比較中有11個差異有統計學意義。在有效率方面,由OR及95%CI可知:耳穴貼壓聯合針刺、聯合中藥、聯合穴位敷貼、聯合中藥足浴相比于單純西藥或單純耳穴貼壓療效更佳;耳穴貼壓聯合中藥優于耳穴貼壓聯合西藥、聯合情志護理;耳穴貼壓聯合音樂療法優于西藥;其余干預措施兩兩比較差異無統計學意義。見圖5。

圖5 有效率的網狀Meta分析[OR(95%CI)]

2.4.4 累積排序概率圖

累積排序概率圖結果顯示,耳穴貼壓聯合中藥成為最佳干預措施可能性最大。9種干預措施有效率從高到低排序依次為:耳穴貼壓聯合中藥(0.871)、耳穴貼壓聯合中藥足浴(0.756)、耳穴貼壓聯合穴位敷貼(0.732)、耳穴貼壓聯合針刺(0.660)、耳穴貼壓聯合音樂療法(0.607)、耳穴貼壓聯合西藥(0.386)、耳穴貼壓聯合情志護理(0.225)、耳穴貼壓(0.209)、西藥(0.052)。見圖 6。

圖6 有效率的累積概率排序

2.4.5 發表偏倚和小樣本效應評價

漏斗圖中圓點代表納入的各項研究,不同顏色表示不同的干預措施。大部分圓點對稱分布于垂線兩側,但底部左右兩側存在差異,提示研究可能存在發表偏倚或小樣本效應。有效率的校正-比較漏斗圖見圖7。

圖7 有效率的校正-比較漏斗圖

2.5 PSQI評分網狀Meta分析

2.5.1 網狀證據圖

26項研究報道了PSQI評分,涉及9種干預措施、2 086例病人,形成12種直接比較,各干預措施間有4個閉合環形成。“耳穴貼壓+針刺相比西藥”的研究數量最多(7個),“耳穴貼壓”的研究樣本量最大(330例)。見圖 8。

圖8 PSQI評分的證據網絡

2.5.2 不一致性檢驗

整體不一致性檢驗顯示,PSQI評分的一致性模型和不一致性模型差異無統計學意義(P>0.05),同時節點劈裂法檢驗顯示局部不存在不一致性(P>0.05)。環不一致性檢驗結果顯示:“西藥-耳穴貼壓聯合西藥-耳穴貼壓聯合中藥”閉合環IF=2.27,95%CI[0.54,3.99],提示直接比較和間接比較存在不一致性,其余3個閉合環一致性較好。見圖9。

圖9 PSQI評分的不一致性檢驗

2.5.3 網狀Meta分析

對納入研究進行網狀Meta分析,產生的36個兩兩比較中有11個差異具有統計學意義。在改善PSQI評分方面,由MD及95%CI可知:耳穴貼壓單用或聯合針刺、聯合中藥、聯合穴位敷貼、聯合中藥足浴、聯合音樂療法優于西藥;耳穴貼壓聯合中藥、聯合穴位敷貼、聯合音樂療法優于耳穴貼壓聯合西藥;耳穴貼壓聯合穴位敷貼優于耳穴貼壓單用或聯合情志護理;其余干預措施兩兩比較差異無統計學意義。見圖 10。

圖10 PSQI評分的網狀Meta分析[MD(95%CI)]

2.5.4 累積排序概率圖

累積排序概率圖結果顯示,耳穴貼壓聯合穴位敷貼成為最佳干預措施可能性最大。9種干預措施改善PSQI評分從高到低排序依次為:耳穴貼壓聯合穴位敷貼(0.899)、耳穴貼壓聯合音樂療法(0.858)、耳穴貼壓聯合中藥(0.640)、耳穴貼壓聯合中藥足浴(0.638)、耳穴貼壓聯合針刺(0.612)、耳穴貼壓(0.385)、耳穴貼壓聯合情志護理(0.217)、耳穴貼壓聯合西藥(0.199)、西藥(0.052)。見圖 11。

圖11 PSQI評分的累積概率排序

2.5.5 發表偏倚和小樣本效應評價

漏斗圖底部左右兩側存在不對稱,提示研究可能存在發表偏倚。有1項研究分布在95%CI線上,提示可能存在小樣本效應。PSQI評分的校正-比較漏斗圖見圖 12。

圖12 PSQI評分的校正-比較漏斗圖

2.6 不良反應

共9項研究[16-17,19-20,23-24,33,35,41]報道了不良反應的發生情況,1項研究[16]報道未見不良反應,其余8項研究的不良反應發生情況見表 2。將可以進行定量分析的4項干預措施為耳穴貼壓+針刺相比西藥[16-17,19-20],2項干預措施為耳穴貼壓相比西藥[23-24],2 項干預措施為耳穴貼壓+穴位敷貼相比西藥[33,35]的研究納入Meta分析。結果顯示:耳穴貼壓單用或聯合針刺、聯合穴位敷貼的不良反應發生率相比西藥差異有統計學意義[OR=0.01,95% CI(0.00,0.11),P<0.000 1;OR=0.16,95% CI(0.05,0.47),P=0.001;OR=0.16,95% CI(0.04,0.59),P=0.006]。

表2 不良反應發生情況

3 討論

卒中后失眠是卒中引起的經脈痹阻,氣機逆亂,氣血虛少,臟腑陰陽功能失調所致[49]。耳為宗脈匯聚之地,臟腑之氣血上升頭面而通于耳竅,耳與經絡及臟腑密切相關。耳穴貼壓療法通過刺激耳部穴位可以達到疏通經絡、平衡陰陽、調理臟腑的功效,有效改善病人的失眠癥狀[50]。近年來,耳穴貼壓因較好的臨床療效及良好的依從性而被越來越多的病人所接受[51],同時也被國內相關指南納入其中[52]。在臨床實踐中,耳穴貼壓常與中藥、針刺等聯合應用,但不同聯合療法間缺乏直接比較的證據,因此,本研究對不同耳穴貼壓相關療法治療腦卒中后失眠的相關指標進行排序,以期為臨床治療方案的選擇提供更多的循證醫學依據。

本研究結果顯示:在臨床有效率方面,耳穴貼壓聯合療法優于單純耳穴貼壓或西藥,其中耳穴貼壓聯合中藥效果最優。有研究表明,中藥通過改善多種神經遞質的代謝、調節細胞活性因子、調節下丘腦-垂體-腎上腺軸功能和調節褪黑素分泌等機制來改善失眠[53]。中藥治療失眠常用的藥物有酸棗仁、甘草、首烏藤等[54]。酸棗仁有養肝、寧心安神的功效,藥理研究表明,酸棗仁提取物酸棗仁總皂苷能改善失眠大鼠睡眠,其作用機制可能與調節煙酸和煙酰胺代謝有關[55]。首烏藤養心安神、疏通經絡,其提取物首烏藤苷類、總黃酮、總蒽醌均能有效改善失眠[56]。在改善PSQI評分方面,與西藥相比,耳穴貼壓聯合療法與單純耳穴貼壓更優,以耳穴貼壓聯合穴位敷貼排在首位。西藥、耳穴貼壓聯合西藥、耳穴貼壓聯合中藥之間的直接、間接比較結果存在不一致性,可能與各獨立研究之間的耳穴貼壓治療方案、藥物治療種類不同,導致存在明顯的臨床異質性有關。穴位敷貼是在中醫理論的指導下,對人體相應穴位貼敷適宜的外用藥物的一種治療方法,既可以刺激穴位,又能使藥物的有效成分通過皮膚吸收,發揮雙重治療作用。穴位敷貼治療失眠最常用的藥物為吳茱萸,穴位為涌泉穴[57]。吳茱萸主入腎經、心包經,具有安神定志的功效。涌泉為足少陰腎經井穴,可引氣血下行、滋陰降火、寧氣安神[58]。現代研究表明,吳茱萸敷貼涌泉穴治療失眠,可能與興奮五羥色胺能神經元,抑制藍斑等機制有關[59]。在不良反應方面,總體上試驗組的不良反應類型、發生人數明顯少于西藥對照組,耳穴貼壓單用或聯合針刺、聯合穴位敷貼相比于西藥安全性更高。長期服用睡眠藥物可使病人耐藥性和藥物依賴性增加,隨著服藥劑量及時間的增加,藥物對機體的毒副作用也隨之升高。因此,耳穴貼壓相關療法安全性更高,值得進一步臨床研究和推廣。

局限性主要表現在:①納入研究質量較低,部分文獻未描述隨機分配方案的產生。②納入研究存在一定的臨床異質性及發表偏倚,可能對本研究結論有一定影響,需要結合臨床進一步討論。③本研究未納入只有1項研究報告的干預措施對比,可能存在納入偏倚。④從原始研究中所得數據有限,各療法的遠期療效無法進行評估。⑤僅有9篇文獻報告不良反應,所以未對不良反應指標進行排序。

4 小結

綜上所述,8種耳穴貼壓相關療法在臨床有效率和改善PSQI評分方面優于西藥,以耳穴貼壓聯合中藥、耳穴貼壓聯合穴位敷貼效果最優。在臨床實踐中,可根據病人意愿并結合循證依據優先考慮。但本研究存在一定的局限性,需慎重看待排序結果。建議今后開展更多雙盲、多中心、大樣本的隨機對照試驗,并增加遠期療效、不良反應等指標,以進一步論證不同療法的療效和安全性。