基于機器學習的成纖維細胞生長因子受體激酶抑制劑虛擬篩選模型

丁俊濤，劉博，吳建章，李物蘭

1.溫州醫科大學 第一臨床醫學院（信息與工程學院），浙江 溫州 325035；2.溫州醫科大學附屬眼視光醫院，浙江 溫州 325000

成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptors, FGFR）是一種在許多生物學過程中發揮重要作用的受體酪氨酸激酶，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4四種亞型[1]。FGFR信號傳導的異常激活在不同類型腫瘤（如膽管癌、子宮內膜癌、尿路上皮癌和肺癌等）的發生和進展中起重要作用[2-4]，FGFR抑制劑具有治療這些疾病的潛力。目前FGFR激酶家族中已有3種小分子靶向抑制劑在近三年被批準用于癌癥治療[5]，但是隨后發現它們均表現出較強的高血磷癥、腹瀉等不良反應，因此急需尋找出新穎先導化合物骨架用于改構成安全性更好的抑制劑。

在新藥發現領域，與實驗篩選相比，虛擬篩選方法在經濟成本、時間效率上極具優勢[6]。目前虛擬篩選可分為傳統經典的計算機輔助藥物設計（computer aided drug design, CADD）[7]和現代新穎的人工智能藥物設計（artificial intelligence drug design, AIDD）[8]。在面對千萬級以上大數據庫的虛擬篩選方面，AIDD的效率遠高于CADD。在已報道的FGFR抑制劑中，部分是基于CADD的新藥發現，未見基于AIDD的抑制劑研究。因此，本研究建立了基于AIDD的FGFR激酶抑制劑虛擬篩選模型，選擇FGFR四種受體中與腫瘤等疾病關系密切的FGFR1，將AIDD篩選得到的化合物用CADD進一步進行了FGFR1激酶抑制劑的虛擬篩選和分子動力學模擬研究，旨在為FGFR抑制劑的研究提供高效AIDD篩選模型和苗頭化合物。

1 材料和方法

1.1 FGFR激酶抑制劑數據整理由于FGFR1-4激酶結構，尤其是FGFR1-3，高度相似，因此目前已報道的FGFR激酶抑制劑絕大部分是泛FGFR抑制劑?！?br>