血漿置換聯合雙重血漿吸附模式人工肝治療對纖維蛋白原的影響

代梅 申友書 趙菲 肖樂堯 楊平 羅亞文

肝功能衰竭是一種危及生命的綜合征,其發病率隨著酒精的使用以及肥胖和糖尿病的日益流行而增加,并構成重大的全球經濟負擔[1]。由于供體器官嚴重短缺,人工肝支持系統(artificial liver support system, ALSS)作為臨床一線治療手段已取得較好的效果[2]。如今血液來源嚴重短缺,血漿置換(plasma exchange, PE)使用大量新鮮冷凍血漿進行單次替代會帶來檸檬酸酸中毒、過敏反應和潛在感染等風險[3]。采用中性大孔樹脂和離子交換樹脂的雙重血漿吸附(double plasma molecular absorb system, DPMAS)是人工肝的新模式[4],但存在不能補充白蛋白、凝血因子等物質的缺點。研究表明,DPMAS和PE這兩種非生物人工肝治療模式各有利弊,聯合使用可以彌補單獨應用的缺點[5]。重癥急性肝炎和終末期肝病與凝血篩查試驗的明顯異常有關,包括纖維蛋白原水平極低和凝血酶原時間顯著升高[6]。在創傷和圍手術期后,已發現低纖維蛋白原水平是出血過多、輸血需求增加和不良結局的危險因素[7],但鮮見在不同人工肝模式治療對纖維蛋白原水平影響的相關報道。故本研究比較PE和PE+DPMAS人工肝治療模式對患者纖維蛋白原的影響,現將結果報道如下。

資料與方法

一、研究對象

回顧性收集2020年1月—2022年5月于遵義醫科大學附屬醫院就診的58例終末期肝病患者的臨床資料,根據采取的人工肝治療模式不同將接受PE治療的29例患者納入對照組,其中男22例,女7例,平均年齡(51.20±8.87)歲,平均住院時長(25.48±15.16)d,包括24例肝衰竭、1例膽汁淤積性肝炎、4例乙型肝炎肝硬化;接受PE+DPMAS的29例患者納入試驗組,其中男26例,女3例,平均年齡(49.45±14.31)歲,平均住院時長(26.59±11.07)d,均為肝衰竭患者。兩組一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

二、納入與排除標準

納入標準:①患者符合2022版《人工肝血液凈化技術臨床應用專家共識(2022年版)[8]》中的人工肝適應證;②年齡> 18歲。排除標準:①活動性未經治療的膿毒癥患者;②彌漫性血管內凝血患者、需要高劑量血管升壓藥[去甲腎上腺素 >0.5 mg/(kg·min)]的顯著血流動力學不穩定或有不可逆腦損傷跡象患者;③非肝源性昏迷患者;④共病(肝外瘤變、紐約心臟協會功能等級>III的嚴重心肺疾病、氧或激素依賴性慢性阻塞性肺疾病);⑤惡性腫瘤相關肝衰竭和妊娠;⑥有肝移植活體供者的患者。

三、治療方法

所有患者均接受內科保守治療(保肝、降酶、退黃、改善微循環、促肝細胞生長等對癥支持治療)。局部麻醉下股靜脈穿刺留置股靜脈單針雙腔導管,PE組給予血漿置換治療,循環血量1500～6350 mL,常規給予低分子肝素500 U,地塞米松5～10 mg,葡萄糖酸鈣5 g+5%GS250 mL,泵速130～150 mL/min,低分子肝素鈣500 U,治療時間約為3 h。PE+DPMAS組采用血液灌流器(HA330-Ⅱ健帆生物科技集團有限公司)和血漿膽紅素吸附器(BS30珠海健帆生物科技股份有限公司)串聯進行血漿吸附,在PE結束后,依次給予患者血漿吸附,治療時間需要4～5 h。根據患者情況追加肝素抗凝或地塞米松抗過敏,全程心電監護,密切關注患者不適反應。

四、觀察指標

比較兩組治療前后的實驗室指標(特別是纖維蛋白原)變化情況:總膽紅素(TBil)、纖維蛋白原、血小板、淋巴細胞絕對值、白蛋白、前白蛋白、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、纖維蛋白原/白蛋白(FAR)、纖維蛋白原/前白蛋白(FPR)。比較兩組上機后發生的不良反應:瘙癢、皮疹、寒戰、腹脹、呼吸困難等。

五、統計學方法

結 果

一、兩組治療前后實驗室指標比較

PE組和PE+DPMAS組治療前后TBil、纖維蛋白原、淋巴細胞絕對值、前白蛋白、ALT、AST、FAR、FPR比較,差異均具有統計學意義(P<0.05);PE+DPMAS組治療前后血小板比較,差異具有統計學意義(P<0.05),兩組治療前后白蛋白比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后生化指標比較(n=58)

二、兩組治療中發生不良反應比較

PE組和PE+DPMAS組治療過程中瘙癢、皮疹、血壓、心率下降、寒戰、腹脹、呼吸困難發生率比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者不良反應發生情況比較

討 論

肝臟是纖維蛋白原和凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ合成的部位,在肝功能不全的患者中,由于蛋白質功能障礙和合成功能差,這些因子水平較低。ELSD患者在各種因素的影響下導致大量肝細胞壞死,從而誘發一系列并發癥,包括解毒、合成、生物轉化、免疫反應的惡化,導致體內細胞毒性物質的積累,進一步損害肝功能[9]。一項研究表明[10],分子吸附劑再循環系統(MARS)治療ACLF患者安全、耐受性好,可顯著降低患者死亡率。近期研究發現[11],大容量PE治療急性肝衰竭(ALF)可顯著提高患者的生存期。PE和DPMAS聯合既可以特異性吸附膽紅素,還可以清除炎癥因子和其他毒素,同時不會丟失自體血漿,改善DPMAS引起的凝血物質及白蛋白的少量消耗,緩解血漿資源短缺問題。

在本研究中,我們發現PE或PE+DPMAS治療對纖維蛋白原消耗均有顯著影響,且PE+DPMAS治療模式對纖維蛋白原消耗較PE更低。文獻報道DPMAS治療模式更容易出現纖維蛋白原耗損,而當PE與DPMAS聯合治療時,我們證實了PE的組合可以補充凝血因子和白蛋白,改善DPMAS引起的凝血物質和白蛋白的消耗,這與從它們的技術特性中預期的結果一致[8]。纖維蛋白原水平比INR與血小板水平結合作為出血風險的衡量指標更有意義,雖然低纖維蛋白原水平與出血風險增加相關,但尚未明確表明纖維蛋白原的糾正可降低出血[12]。ALSS療法被認為有助于替代肝功能,為肝臟恢復提供機會或在移植前穩定臨床狀態[13],但對于患者的選擇、時間、體積、技術(過濾/離心)、治療次數、間隔(每日/隔日)、停止規則和終點仍沒有共識。

本研究中兩種治療模式均顯著降低了血清TBil、纖維蛋白原、淋巴細胞絕對值、ALT、AST、FAR、FPR水平,在PE治療模式下血小板有所下降,但效果并不顯著,而PE聯合DPMAS則顯著降低了血小板水平,可能與DPMAS模式損失凝血因子且吸附凝血因子等物質有關,肝衰竭患者血小板減少是多因素的,包括血小板生存期縮短、血小板隔離和/或骨髓反應不充分[14]。綜上所述,PE單獨或聯合DPMAS人工肝治療模式均會降低凝血功能,且后者效果更加顯著,兩者均能顯著改善慢性肝病患者肝功能,不良反應的發生率沒有差異。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。