托法替布或艾拉莫德聯合甲氨蝶呤治療活動性類風濕性關節炎的療效研究

周春仁，周洋來，李穎，陳淑紅，楊林霏

1.撫州市立醫院，江西 撫州 344000；2.臨川區人民醫院，江西 撫州 344000

類風濕性關節炎是臨床上發病率較高的一種免疫性疾病，以關節腫脹、疼痛、晨僵等為主要癥狀，當該疾病進入活躍期后，患者的滑膜增生越發顯著，關節骨質破壞情況較為嚴重，若未能及時得到有效治療，不僅會導致關節變性，還會增加致殘率和致死率［1-2］。甲氨蝶呤是臨床治療活動性類風濕性關節炎的常用藥物之一，可以減輕臨床癥狀，改善骨關節功能，但有研究發現，單藥治療的效果并不顯著，需與其他藥物聯合使用［3-4］。托法替布和艾拉莫德均是臨床治療該疾病的新型藥物，其中，艾拉莫德在促骨形成、抗炎、免疫抑制上有顯著作用；托法替布在降低Janus 激酶（JAK）活性、阻斷炎性細胞信號傳導上有顯著作用［5-6］。目前醫學上關于二者分別聯合甲氨蝶呤治療活動性類風濕性關節炎的研究較少，故本研究選取了90 例患者，就該疾病采用托法替布與艾拉莫德聯合甲氨蝶呤治療的臨床效果進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從2021 年6 月至2022 年5 月撫州市立醫院收治的活動性類風濕關節炎患者中，抽取90 例作為研究對象，使用隨機數字表法將其分為對照組、托法替布組和艾拉莫德組，每組的例數均為30 例。對照組男患者和女患者的例數分別是18 例、12 例；年齡（47.65±10.78）歲，年齡范圍25～68 歲；病程（3.21±1.56）年，病程范圍6 個月至8 年。托法替布組男患者和女患者的例數分別是17 例、13 例；年齡（47.68±10.76）歲，年齡范圍26～68 歲；病程（3.24±1.58）年，病程范圍7 個月至8 年。艾拉莫德組男患者和女患者的例數分別是19 例、11 例；年齡（47.61±10.73）歲，年齡范圍25～69 歲；病程（3.27±1.61）年，病程范圍8 個月至8 年。三組的基線資料經統計學軟件分析后發現均差異無統計學意義（P>0.05），可進行比較。本研究經撫州市立醫院醫學倫理委員會的批準。

1.2 納排標準

（1）納入標準：①均符合活動性類風濕性關節炎的臨床診斷標準［7］；②在本研究前4 周已停止服用抗風濕性藥物；③允許口服小劑量的糖皮質激素和非甾體類抗炎藥，但在基線期前其劑量穩定4周以上；④患者知情同意。（2）排除標準：①使用過托法替布等生物制劑治療者；②合并臟器損傷者；③合并惡性腫瘤和嚴重感染者；④合并重度貧血、白細胞及血小板減少、內分泌系統病變者；⑤合并免疫缺陷、感染未控制或活動性胃腸疾病者；⑥孕婦、哺乳期女性以及近期打算備孕的女性或其男性配偶；⑦對本研究藥物過敏者。

1.3 方法

對照組采用甲氨蝶呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644，規格：2.5 mg）口服治療，藥物的起始劑量為7.5 mg/周，可根據實際情況增加到15 mg/周。托法替布組采用托法替布聯合甲氨蝶呤治療，在對照組基礎上增加枸櫞酸托法替布片［成都倍特藥業股份有限公司，國藥準字H20213335，規格：5 mg（按C16H20N6O 計）］口服治療，5 mg/次，2 次/天。艾拉莫德組采用艾拉莫德聯合甲氨蝶呤治療，在對照組基礎上增加艾拉莫德片（海南先聲藥業有限公司，國藥準字H20110084，規格：25 mg）口服治療，25 mg/次，2 次/天。

三組均可根據具體的關節癥狀增加服用非甾體類抗炎藥物，均以治療6 個月為評估的時間節點。

1.4 評價標準

（1）對比三組的臨床療效，以ACR20/50/70緩解率作為療效的判斷標準。分別收集0 個月、6個月后患者評估的視覺疼痛模擬評分（VAS）［8］，患者評估疾病總體狀況的VAS 評分，醫生評估疾病總體狀況的VAS 評分，健康評估問卷評分（HAQ）［9］和C 反應蛋白（CRP）水平。其中，VAS 的評分范圍為0～10 分，分數與疼痛程度成正比；HAQ 的評分范圍為0～60 分，分數與健康情況成反比。ACR20 的評價標準為腫脹及觸痛關節數均達到減少超過20%，且上述5 個指標中有3 項的改善均超過20%。ACR50、ACR70 的評價標準為上述5 個指標中至少有3 項獲得50%或70%的改善。

（2）對比三組的血沉（ESR）和CRP。分別在0 個月、3 個月、6 個月抽取5 mL 空腹靜脈血，在3 000 r/min 的條件下離心10 min，以酶聯免疫吸附法檢測ESR，以免疫比濁法檢測CRP。

（3）對比三組的關節活動性，采用基于ESR的28 個關節疾病活動評分（DAS28-ESR）［10］作為評估工具。DAS28-ESR=0.56×壓痛關節計數+0.28×腫脹關節計數+0.70×In（ESR）+0.014×HAQ，DAS28-ESR 評分與關節活動性成正比。

（4）對比三組的不良反應發生率，通過檢測白細胞計數（WBC）、谷丙轉氨酶（ALT）等評估其不良反應。

1.5 統計學方法

研究數據運用SPSS 22.0 統計學軟件分析，計量資料以表示，采用t檢驗；計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗；三組間比較用單因素方差分析，以F檢驗。P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

托法替布組和艾拉莫德組的ACR20/50/70 緩解率均高于對照組（P<0.05）；托法替布組和艾拉莫德組的ACR20/50/70 緩解率均差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 三組的臨床療效比較［例（%）］

2.2 ESR、CRP 和DAS28-ESR

三組0 個月的ESR、CRP 和DAS28-ESR 均差異無統計學意義（P>0.05）；托法替布組和艾拉莫德組3 個月、6 個月的ESR、CRP 均低于對照組，且均較治療前降低（P<0.05），但兩組均差異無統計學意義（P>0.05）；托法替布組和艾拉莫德組治療3 個月和6 個月后的DAS28-ESR 均高于對照組（P<0.05），且均較治療前增加（P<0.05），但兩組均差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 三組的ESR、CRP和DAS28-ESR比較（）

表2 三組的ESR、CRP和DAS28-ESR比較（）

注：與對照組相比，aP<0.05；與托法替布組相比，bP>0.05。

2.3 不良反應發生率

對照組有3 例WBC 下降，有2 例ALT 上升，不良反應發生率為16.67%（5/30），托法替布組有3 例WBC 下降，有1 例ALT 上升，不良反應發生率為13.33%（4/30），艾拉莫德組有2 例WBC 下降，有1例ALT 上升，不良反應發生率為10.00%（3/30），三組的不良反應發生率均差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

目前醫學上并未明確指出活動性類風濕性關節炎的發病機制，大多認為與遺傳、感染、自身免疫等密切相關。當多種因素互相作用時，患者機體的免疫反應會變得異常活躍，進而對正常的關節組織發起攻擊，致使韌帶、軟骨、滑膜等出現炎癥反應，關節骨質和軟骨細胞被破壞，出現疼痛、畸形等癥狀，嚴重影響正常的關節功能［11］。因此，如何減輕機體的炎癥反應，對于活動性類風濕性關節炎患者和臨床醫學而言均具有重要意義。

ESR 和CRP 是反映活動性類風濕性關節炎的重要指標，其水平高低與炎癥反應成正比。本研究結果顯示，托法替布聯合甲氨蝶呤治療與艾拉莫德聯合甲氨蝶呤治療3 個月和6 個月后的ESR 和CRP 水平均低于甲氨蝶呤治療，且均較治療前降低；ACR20/50/70 緩解率和DAS28-ESR 均高于甲氨蝶呤治療，且均較治療前增加；但兩組均差異無統計學意義，說明托法替布聯合甲氨蝶呤治療與艾拉莫德聯合甲氨蝶呤治療在改善活動性類風濕性關節炎的炎癥反應、提高療效上的作用更顯著。甲氨蝶呤是臨床首選的抗風濕藥物之一，可以有效降低二氫葉酸還原酶和甲酰基轉移酶的活性，抑制DNA 的生成，阻止T 淋巴細胞的生長，降低異常T 淋巴細胞的水平，進而發揮免疫抑制作用，達到減輕炎癥反應、改善關節腫脹疼痛的治療目的［12］。對于活動性類風濕性關節炎患者而言，甲氨蝶呤單藥治療的效果有限，在控制病情進展上的作用并不顯著。艾拉莫德可以有效降低單核細胞釋放的炎性因子水平，選擇性地與環氧合酶發生生物效應，抑制前列腺素等物質的生成，進而減輕關節部位的炎癥反應，改善關節腫脹疼痛等癥狀［13-14］。JAK 是非受體酪氨酸激酶，雖然其本身不具備酶活性，但與機體內相應的配體結合后，可以干預各類生長因子、細胞因子和激素的信號通路，進而參與到活動性類風濕性關節炎的發病過程中。因此，可通過抑制JAK 的方式減輕炎癥反應。托法替布是一種新型的口服小分子JAK 抑制劑，可以通過與JAK 結構ATP 位點結合的方式，抑制JAK 的活化和磷酸化，降低信號傳導及轉錄激活因子的活性，進而減少促炎癥細胞因子和免疫細胞因子的釋放量，改善機體的炎癥反應，減輕炎性細胞對關節的破壞，推動關節功能的恢復［15-16］。結合上述分析可知，艾拉莫德和托法替布分別與甲氨蝶呤聯合治療，均能在最大程度上發揮三者藥物的藥效，進一步提升免疫抑制作用，縮短炎癥反應的消失時間，從而推動關節功能的恢復，加強整體的治療效果，但艾拉莫德和托法替布的成分、作用機制等存在一定的差異性，在實際的治療過程中，需根據患者的實際情況選擇合適的治療藥物，以確保整體的治療效果。此外，本研究發現，三種治療方案的不良反應發生率均差異無統計學意義，說明在甲氨蝶呤治療的基礎上增加艾拉莫德和托法替布治療，不會增加不良反應的發生風險，安全性良好［17-18］。

綜上所述，托法替布聯合甲氨蝶呤和艾拉莫德聯合甲氨蝶呤治療活動性類風濕性關節炎的效果更顯著，在減輕炎癥反應、提高關節活動性上有顯著作用，且安全性良好。