活血利水類中藥對膝關節鏡術后下肢腫脹的有效性和安全性Meta 分析及GRADE 證據等級評價

劉世瓏，王槐旌，韓金昌，孟濤，王平，符碧峰

天津中醫藥大學第一附屬醫院，國家中醫針灸臨床醫學研究中心，國家中醫藥管理局區域中醫骨傷科診療中心，天津300381

關節疼痛，腫脹，活動受限，甚至關節畸形，是膝骨關節炎的特征。這是一種慢性骨關節病［1］，常見于老年人，發病率為18%，女性比男性多［2］。膝骨關節炎的治療方法中，手術是比較常見的一種。膝關節鏡作為一種小型微創技術，具有創傷小、出血少、診斷準確等優點。由于膝關節鏡作為一種侵入性治療，在治療的過程當中，會對膝關節腔內組織進行沖洗灌注及剝削治療，導致術后出現腫脹、疼痛，嚴重時關節腔內產生關節腔積液、關節粘連及下肢靜脈血栓［3］。由于膝關節腫脹的消退時間過長，一些患者的腫脹消退時間長達3 個月，故尋求關節鏡手術后安全有效加速膝關節腫脹恢復的有效途徑意義重大。根據“血不利則為水”這一理論，中醫推測其發病的原因有以下幾個方面：手術時局部關節經脈受損，血液不循經脈，積于筋骨，集中于皮下，水的代謝受損，水的代謝紊亂，水和液體的溢出就是水。臨床常用活血利水類中藥內服及外用治療本病，常用桃仁、紅花、蒼術、黃柏、茯苓、澤瀉等藥［4］，以達到活血化瘀利水的作用。故此，選用Meta 分析的方法評價活血利水類中藥治療膝關節鏡術后腫脹的有效性和安全性，為臨床實踐提供參考。

1 資料及方法

1.1 納入標準和排除標準

1.1.1納入標準根據Cochrane 系統評估的PICOS 原則，制定了相應的納入標準：（1）受試者：基線數據不受限制，符合診斷標準，基線數據為患者性別、年齡、病例來源等。診斷標準參考《骨關節炎診療指南（2018 年版）》［5］或《實用骨科學》［6］或《中醫病證診斷療效標準》［7］或《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［8］。（2）治療組：活血利水類中藥及中藥加對照組認作干預措施。（3）對照組：沒有活血利水類中藥及中成藥。（4）結局指標：總有效率、降低模擬視痛評分（visual analogue scale,VAS）、膝關節腫脹值、Lysholm 評分、膝關節活動度。（5）研究類型：隨機對照試驗，有或無盲法使用。

1.1.2排除標準（1）重復文獻，相似文獻；（2）綜述文獻、系統評價、薈萃分析、會議文獻、病例報告、專家共識、基礎研究。

1.2 文獻檢索

1.2.1數據庫檢索中國知網、萬方、維普、中國生物醫藥文獻等中文數據庫及PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of science 英文數據庫，檢索時間自建庫至2021 年12 月。

1.2.2中文檢索詞與檢索式相應檢索式根據不同數據庫檢索式的檢索特點為基準，如表1，2。

表2 活血利水類中藥治療膝關節鏡術后下肢腫脹的PubMed數據庫檢索標準

1.3 文獻篩選與數據管理

2 名訓練有素的文獻篩選員根據既定的納排標準，先把文獻檢索出來，若意見不一致，請第3 位研究者參與討論并確定要檢索的文獻。然后將檢索到的文獻導入EndnoteX9 軟件，利用該軟件對重復文獻進行刪除，再審閱題目和摘要，若文獻不符合納入排除標準，刪除。通讀全文后，對所篩選的文獻作進一步確定。合格文獻的數據（第一作者、發表年份、治療組和對照組的樣本量、性別、年齡等基線特征、病程、治療方法、療程、結局指標等）通過雙人重復式資料提取到WPS Office Excel，必要時可向作者詢問原始數據，研究的相關信息應被明確。

1.4 納入研究質量評價

2 名研究人員使用改進的Cochrane 系統來評估符合納入和排除標準的文獻的質量，根據“偏倚風險評估”工具中的項目進行定量評估：隨機性、分配隱藏性、受試者盲、研究者盲、結果評估者盲、不完全偏差、選擇性偏倚和其他偏倚，并對每項納入文獻進行低風險、不明確風險和高風險評估。若評估過程出現分歧，則邀請第3 位研究者參與討論并通過協商作出決策，并繪制偏倚風險圖。

1.5 統計學方法

運用Meta 分析軟件RevMan5.3 將所提取的數據資料進行異質性檢驗，規定檢驗水準α 為0.05，P<0.05 則表明差異有統計學意義。χ2檢驗被用于分析異質性，評價時與統計量I2相結合。異質性較低時，I2<50%，用固定效應模型；相應結局指標具有中度異質性時，I2>50%，用隨機效應模型；相應結局指標異質性較高時，I2>75%，異質性來源需尋找。若異質性來源找不到，放棄Meta 分析，一般性描述其結果。利用相對危險度（relative risk，RR）及95%的置信區間（confidence interval，CI）評估二分類變量的效應量；加權均數差WMD（Weight mean difference，WMD）或標準化均數差（standardized mean difference，SMD）及95%置信區間（CI）被用于評估連續性變量的效應量。采用敏感性分析，在中度或高度異質性的情況下，評定結果的穩定性。若單項結局指標所包含的研究數量≥10，則用漏斗圖和Egger's 回歸圖判斷和分析發表偏倚，RevMan5.3、Stata15 軟件分別用于漏斗圖和Egger's回歸圖的繪制。

2 結果

2.1 檢索流程

根據預設的檢索策略，檢索到1 563 篇文章。經過嚴格篩選和剔除，共有10 篇研究文章被收錄其中。這10 篇均為中文文章。具體的檢索過程根據PRISMA 流程圖繪制，如圖1 所示。

圖1 活血利水類中藥治療膝關節鏡術后下肢腫脹的文獻檢索及納入流程圖

2.2 納入研究臨床特征

2.2.1研究對象這項研究，包括830 名病人，計415 名實驗組病人和415 名對照組病人。所有納入的研究對象都有明確的入選標準，也都有明確的排除標準。8 項研究詳細描述了實驗組和對照組的基線數據具有可比性，兩組基線數據差異無統計學意義（P>0.05）。基線數據是患者的性別、年齡和病程。2 篇文獻未詳細描述患者病程信息，僅簡單描述病程信息的可比性，具體臨床研究的特征詳見表3。

表3 活血利水類中藥治療膝關節鏡術后下肢腫脹的文獻納入研究基本特征

表4 納入研究中藥的主要藥物組成

2.2.2干預措施納入的研究中，實驗組為活血利水類中藥聯合對照組（康復訓練、冰敷、西藥口服及靜滴）的一種或多種干預方法，其中5 項試驗為中藥聯合康復訓練，有2 項試驗為中藥聯合西藥治療，有1 項試驗僅有中藥治療，有1 試驗為活血利水類中藥聯合常規換藥治療，有1 項試驗為活血利水類中藥聯合冰敷治療。

2.3 納入研究質量評價

采用改良的Cochrane 偏倚風險評估工具，如圖2，對所收錄的文獻進行方法學質量評估，采用隨機數字表法的試驗有4 項，有1 項試驗運用軟件隨機，有1 項試驗運用患者住院順序隨機，有4 項研究未詳細描述隨機方法。而在分配隱藏及盲法方面，沒有試驗提到對患者、評估者施用盲法，所有試驗未提及分配隱藏的實施。所有試驗完整的報告了試驗結果，所有納進的文獻中，沒有一篇提到其他的偏倚，納入文獻質量評價結果如圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險評價

2.4 Meta 分析結果

2.4.1有效率共納入4 項試驗，共受試者332 例，其中試驗組166 例，對照組166 例，異質性檢驗結果：I2=0%，P=0.86，試驗之間沒有異質性，因此運用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果得出，試驗組在提高總有效率方面與其對照組差異有統計學意義［RR=1.15（1.06,1,24），P<0.001］，如圖3。

圖3 納入研究的有效率Meta分析

2.4.2VAS 評分共包括9 項試驗，710 例受試者，其中試驗組355 例，對照組355 例。異質性檢驗結果示：I2=96%，P<0.001，異質性是高度異質性，效應模型分析選用隨機效應模型。Meta 分析結果示：試驗組在改善VAS 評分方面具有明顯優勢，差異有統計學意義［SMD=-2.18,95%CI（-3.09，-1.26），P<0.001］，如圖4 所示。

圖4 納入研究的降低VAS評分Meta分析

由于VAS 評分異質性較高，敏感性分析采取逐個排除的方式進行。評選結果揭曉：通過逐個排除法的敏感性分析后，VAS 分數的合成效應量并沒有明顯的變化。所以，在改善VAS 評分上，治療組是有優勢的。

對VAS 評分作亞組分析來尋找異質性來源，以干預時間、樣本量、發表年份作為影響因素進行分組。通過亞組分析后，各試驗之間的異質性仍很明顯，故對研究結果進行一般性描述，如表5所示。

表5 納入研究的降低VAS評分亞組分析

2.4.3患側膝關節腫脹值有10 項試驗納入，其中試驗組422 例，對照組422 例。異質性檢驗結果示：P<0.001，I2=95%，異質性是高度異質性，效應模型分析選用隨機效應模型。結果示：試驗組在改善膝關節腫脹度方面具有明顯優勢，差異有統計學意義［SMD=-1.83，95%CI（-2.00，-1.65），P<0.001］，如圖5 所示。

圖5 納入研究的降低膝關節腫脹度Meta分析

由于患側膝關節腫脹值的高度異質性，通過逐個排除進行敏感性分析。結果顯示：逐個排除進行敏感性分析后，患側膝關節腫脹值的合并效應量變化不明顯。所以，從改善患側膝關節腫脹值來說，治療組更具優勢。

對患側膝關節腫脹值作亞組分析來尋找異質性來源，以干預措施作為影響因子進行分組。可以看出，經過亞組分析，各試驗之間的異質性仍很明顯，故對研究結果進行一般性描述，如表6 所示。

表6 納入研究的降低膝關節腫脹度亞組分析

2.4.4Lysholm 評分有3 項試驗納入，共受試者260 例參與，其中試驗組130 例，對照組130 例。異質性檢驗結果示：P=0.25，I2=27%，異質性是低度異質性，效應模型分析選用固定效應模型。Meta分析結果示：Meta 分析結果顯示：該試驗組在改進Lysholm 評分方面優勢明顯，差異有統計學意義［MD=7.59，95%CI（5.53，9.66），P<0.001］，見圖6。

圖6 納入研究的降低Lysholm評分Meta分析

2.4.5膝關節活動度有3 項試驗納入，254 例受試者，其中試驗組127 例，對照組127 例。異質性檢驗結果示：P=0.05，I2=67%，異質性是中度異質性，效應模型分析選用隨機效應模型。Meta 分析結果示：試驗組在改善膝關節活動度方面具有明顯優勢，差異有統計學意義［MD=15.22,95%CI（10.18，20.27），P<0.001］，見圖7。

圖7 納入研究的降低膝關節活動度Meta分析

2.4.6不良反應未報道不良反應或其他事件。

2.4.7發表偏倚對患側膝關節腫脹值制作漏斗圖和Egger's 回歸圖，運用Egger's 檢驗發表偏倚。患側膝關節腫脹度評分的漏斗圖顯示左右不對稱，并結合Egger's 檢驗結果（t=-5.96，P<0.001），表示具有發表偏倚，見圖8。

圖8 患側膝關節腫脹值漏斗圖（A）和Egger's回歸圖（B）

2.4.8GRADE 證據等級評價GRADE 證據質量評估包含在研究中的關鍵結果指標（總有效率、VAS 評分、患側膝關節腫脹值、Lysholm 評分、膝關節活動度）。GRADE 等級將證據質量分為高、中、低、極低4 個等級，以下5 個因素會降低證據等級：偏倚風險、不一致性、不精確性、間接性和發表偏倚。

臨床療效、膝關節活動度均是低質量證據，VAS 評分、患側膝關節腫脹值、Lysholm 評分均都是極低質量證據。納入的所有研究全部直報結局指標，降級原因：（1）對于偏倚風險，有些研究并未對隨機方法作出具體情況解釋，對于具體實施過程中分配隱藏的情形，所有研究均未提及，多數研究無法判斷選擇性報告的結果，也沒有說明盲法的執行和實施對象，無法獲得相關的研究計劃；（2）降低VAS 評分、降低患側膝關節腫脹值的異質性較高，且異質性來源未知；（3）不同的診斷標準和評價標準納入到研究的疾病中。以上為證據降低GRADE級別的原因。詳見表7。

表7 納入文獻的GRADE證據等級評價

3 結論

根據上述結果可得出活血利水類中藥復方治療膝關節鏡術后腫脹的以下結論：（1）活血化瘀類中藥聯合其他治療在改善臨床療效，VAS 評分，患側膝關節腫脹值，Lysholm 評分，膝關節活動度方面優于其他治療。（2）運用逐個排除研究方式及更換模型方法對臨床療效、VAS 評分、患側膝關節腫脹值、Lysholm 評分、膝關節活動度進行敏感性分析，結果顯示，合并后的效應量并沒有發生顯著的變化。（3）對VAS 評分、患側膝關節腫脹度進行發表偏倚檢測，結果表明納入研究的VAS 評分、患側膝關節腫脹度存在一定的發表偏倚，造成發表偏倚的原因可能為：大多數研究人員對陽性結果感興趣，更喜歡發表陽性結果［19］。（4）GRADE 證據等級評價：臨床療效、膝關節活動度的證據級別低，而VAS 評分、患側膝關節腫脹值、Lysholm 評分為極低質量證據。

4 討論

膝關節鏡手術本身即是一種創傷，可使膝部絡脈受損，致使營血離經，血溢脈外，氣血調暢失職，這樣患肢就會出現腫脹的情況。膝關節術后常見并發膝蓋術后腫脹，因手術過程中要沖洗，要灌注大量的等滲液，所以手術后膝蓋的腫脹不容易消退，并影響肢體靜脈回流。中醫認為腫脹的發生與水濕密切相關［20］，也有觀點認為膝關節鏡術后腫脹的病機為瘀血留滯經絡，故本病以活血通水、散瘀止痛為主治要旨。

“血不利則為水”被記載在《金匱要略·水氣病脈癥并治第十四》。按照中醫的津血同源理論，體液和血同源，水谷精微化生的津液和血，可以互相轉化；如果出現體液和血液代謝紊亂，可出現水液聚停的病理改變。《金匱要略心典》中說：“曰血分者，謂雖病于水，實出于血也”，“凝血蘊裹而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣”——《靈樞·百病始生》，“血得氣之變蒸，亦化而為水”——《血證論》，均表示水與血互為因果。

根據《證治匯補》“瘀腫皮膚光亮，現赤痕血縷，乃血化為水也”，這里所說的“瘀腫”，與《丹溪心法浮腫》所載的“血腫”有異曲同工之妙，即“其皮間有紅縷赤痕者，此血腫也”。膝關節鏡術中對軟組織進行松解、剝離甚至摘除時會損傷膝部血管，血溢脈外而成為離經之血，與“紅縷赤痕”表現相似，因此膝關節鏡術后患肢腫脹與瘀腫、血腫類似。《血證論》載“失血家往往水腫，瘀血化水，亦發水腫，是血病而兼水也”，又有“血結亦病水，水結亦病血”的說法，說明水腫和瘀血是互相作用的，相互成因，相互結果，瘀血引起水停、水停使瘀血加重，故研究選取活血利水類中藥作為干預手段，發現膝關節鏡術后采用活血利水類中藥有利于膝關節的疼痛的減輕、腫脹消退和功能的恢復。而且研究［21］發現活血利水類中藥具有抗炎鎮痛作用，同時還能改善微循環，促進血液系統流通。

本研究的局限性：（1）語種的偏倚與限制，因只納入中文文獻；（2）檢驗效能一定程度上受影響，因包含樣本量小；（3）納入的方法學質量不高，雖然在換藥、冰敷、康復訓練等治療手段，對參與者及評估者設盲是不切實際的，但建議對結局評價者設盲，以提高結果的準確性；（4）研究沒有進行隨訪，導致無法對長期療效等結局指標的精確評估。總之，隨機對照試驗建議進行大樣本、多中心、高質量的活血利水類中藥治療膝關節鏡術后腫脹的有效性和安全性能進一步驗證。