吉西他濱膀胱灌注對非肌層浸潤性膀胱癌TURBT 術后復發及免疫功能的影響

熊毅

瑞金市人民醫院，江西 瑞金 342500

非肌層浸潤性膀胱癌是指癌細胞僅局限在黏膜與黏膜下層，未在上皮內浸潤性生長。經尿道膀胱腫瘤電切術（TURBT）是治療非肌層浸潤性膀胱癌的主要手段，但該術式破壞腫瘤層次，病灶切除不徹底，若術后不及時采取進一步的防治措施，術后種植、轉移風險高［1］。膀胱灌注化療是降低膀胱癌術后復發風險的重要措施，對促進良性預后尤為關鍵，但不同藥物作用機制不同，帶來的整體效益也不盡相同［2-3］。吉西他濱注射液屬嘧啶類抗腫瘤藥物，主要通過抑制DNA 合成、癌細胞增殖，加速癌細胞凋亡［4］。本研究將吉西他濱用于患者TURBT 術后膀胱灌注，觀察患者免疫功能及術后復發風險。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選自瑞金市人民醫院2018 年1 月至2021 年12月期間收治的60 例非肌層浸潤性膀胱癌患者，按隨機數字表法分為兩組。對照組30 例，其中男性23 例，女性7 例；年齡（52.36±2.24）歲，年齡范圍40～67 歲；腫瘤單發20 例，多發10 例；腫瘤長徑<3 cm 10 例，≥3 cm 20 例；病理學分級：G1 7例，G2 15 例，G3 8 例；病灶位置：膀胱三角區19例，膀胱側壁9 例，膀胱頂壁2 例。研究組30 例，其中男性24 例，女性6 例；年齡（52.39±2.27）歲，年齡范圍40～70 歲；腫瘤單發21 例，多發9 例；腫瘤長徑<3 cm 12 例，≥3 cm 18 例；病理學分級：G1 9 例，G2 15 例，G3 6 例；病灶位置：膀胱三角區19 例，膀胱側壁9 例，膀胱頂壁2 例。兩組上述基線資料對比（P>0.05）有可比性。本次研究內容均得到瑞金市人民醫院醫學倫理委員會審批。

1.2 納排標準

納入標準：非肌層浸潤性膀胱癌符合《膀胱癌患者診療指南》［5］中內容，且經病理組織學確診；均行TURBT；納入對象或其近親屬均知情并簽署知情同意書。排除標準：伴心肝腎等器質性病變；過敏體質；伴其他惡性腫瘤；伴嚴重血尿不能承受灌注治療；合并精神疾患或正在服用抗精神病類藥物。

1.3 方法

1.3.1 研究組 術后24 h 行注射用鹽酸吉西他濱（LILLY FRANCE，注冊證號HJ20160225，規格：1.0 g）灌注，吉西他濱1 000 mg+生理鹽水50 mL，患者排尿后，無菌操作下將混合溶液經一次性導尿管注入膀胱，保持2 h 后排出，期間囑患者30 min 更換體位一次，平臥、俯臥、左右側臥，確保注射液與膀胱各壁接觸。

1.3.2 對照組 術后24 h 行注射用鹽酸表柔比星［輝瑞制藥(無錫)有限公司，國藥準字H20000497，規格：50 mg］膀胱灌注，表柔比星注射液40 mg+生理鹽水50 mL，灌注時間、方式等均與研究組相同。

1.4 觀察指標

（1）血清因子，采用酶聯免疫吸附法檢測治療前、治療結束時血清重組人Dickkopf 蛋白1（DKK1）、可溶性血管細胞黏附分子-1（sVCAM-1）、血管內皮因子（VEGF）。（2）免疫功能，間接酶聯免疫吸附法及流式細胞術（美國BeckmaIl coulter 流式細胞儀，型號：Cytoflex S，BECKMAN COULTER）檢測治療前、治療結束后淋巴細胞［CD3+、自然殺傷細胞（NK 細胞）、CD4+/CD8+］及免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）水平。（3）不良反應，對比兩組患者治療期間有無發生如下癥狀：尿路刺激征（主要表現為尿急、尿頻、尿痛），肉眼血尿，尿道狹窄（主要表現為尿頻、尿急、排尿時間延長、尿液分叉等）及肝腎功能損害（經臨床實驗室血常規相關檢查評估）。（4）復發率，患者均完成8 個月隨訪，每2 個月進行一次膀胱鏡檢查，若鏡下發現腫物，留取并送病理科檢查，確認是否復發。隨訪截止時間2022 年8 月31 日。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 血清因子比較

治療前，兩組血清因子DKK1、sVCAM-1、VEGF表達對比，差異無統計學意義（P>0.05），治療結束時，研究組血清DKK1、sVCAM-1、VEGF 表達低于對照組（P<0.05）。見表1。

表1 兩組血清因子比較（） ng/L

表1 兩組血清因子比較（） ng/L

2.2 免疫功能比較

治療前，兩組血清IgA、IgG、IgM、CD3+、CD8+、CD4+/CD8+表達對比（P>0.05），治療結束時，研究組上述IgA、IgG、IgM、CD3+、CD4+/CD8+高于對照組，CD8+表達低于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組免疫功能比較（）

表2 兩組免疫功能比較（）

2.3 不良反應

兩組患者不良反應總發生率對比，差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應比較［例（%）］

2.4 復發率比較

隨訪期間，研究組復發1例，復發率3.33%（1/30），對照組復發3 例，復發率10.00%（3/30），研究組復發率低于對照組，差異無統計學意義（χ2=0.27，P=0.605）。

3 討論

TURBT 術可中斷病灶細胞對機體的侵蝕，保護機體免疫功能，雖通過局部切除病灶可獲取一定治療效果，但術后仍存在復發風險，這可能與機體免疫力低下、病灶殘留有關［6］。故術后聯合有效的干預措施，對降低術后復發風險十分有必要。

惡病質、疾病進展、預后等與機體免疫狀態密切相關，疾病原因導致機體長時間高耗能，癌細胞增殖、種植等導致免疫功能下降，癌細胞逃避免疫應答、監測，引發不良預后［7-10］。本研究結果顯示，兩組IgA、IgG、IgM、CD3+、CD4+/CD8+表達均升高，CD8+表達下降，且研究組上述IgA、IgG、IgM、CD3+、CD4+/CD8+高于對照組，CD8+表達低于對照組，提示患者術后給予吉西他濱膀胱灌注利于增強患者術后免疫功能。吉西他濱主要經抑制癌細胞DNA 合成，誘導并加速其凋亡，具體表現為：（1）降低脫氧胞苷激酶活性，促進吉西他濱向活性的三磷酸轉化；（2）進入集體后的代謝物，抑制細胞DNA 合成并阻斷細胞周期，繼而抑制癌細胞增殖，誘導凋亡進程；（3）分子量大，無法透過膀胱黏膜，無法吸收至全身系統，不良反應小；（4）脂溶性好，利于滲透癌細胞，利于短時間內達到穩態血藥濃度，加速癌細胞凋亡［11-13］。DKK1 與VEGF均是腫瘤標志物，高表達提示新生血管形成，利于促進癌細胞增殖；sVCAM-1 具備黏附因子活性，利于調節細胞之間作用，上述指標表達情況直接反應術后癌病灶殘留及藥物殲滅癌病灶情況［14-15］。本研究結果還顯示，治療結束時，研究組血清DKK1、sVCAM-1、VEGF 表達低于對照組，提示術后聯合吉西他濱膀胱灌注，利于抑制癌細胞活性、復制。原因可能與膀胱灌注利于藥物與病灶直接接觸，局部藥物濃度高，抑制殘留癌細胞增殖，加速凋亡有關［15］。兩組患者不良反應總發生率對比，差異無統計學意義，提示將吉西他濱注射液膀胱灌注用于非肌層浸潤性膀胱癌患者TURBT 術后治療中，安全可靠，可在臨床相關患者治療中開展。兩組復發率對比差異無統計學意義，原因可能與研究納入樣本少、術后隨訪時間短有關，希望未來開展大樣本、延長隨訪周期的相關研究。

綜上所述，非肌層浸潤性膀胱癌患者TURBT 術后聯合吉西他濱膀胱灌注對增強機體免疫功能，降低復發風險均有一定成效，且安全性理想，建議在臨床非肌層浸潤性膀胱癌患者術后聯合治療中開展。