癲癇患者體內丙戊酸鈉血藥濃度、游離濃度與療效及不良反應的關系

侯雄軍，王甜，吳文明，杜超穎，張五萍，胡建新

江西省人民醫院（南昌醫學院第一附屬醫院），江西 南昌 330006

癲癇是一種以腦神經元異常放電而引起的癲癇反復性發作為特征的慢性腦功能紊亂［1］。藥物治療是癲癇治療的主要手段，通常需要長期口服抗癲癇藥物，以防止癲癇的復發［2］。丙戊酸鈉是臨床一線抗癲癇藥物，對各類癲癇均有一定的治療效果，臨床主要用于治療全身性、部分發作性癲癇，以及特殊類型的綜合征，通常推薦其有效治療濃度范圍為50～100 mg/L［3］。丙戊酸鈉治療指數較低，安全治療窗較窄，現有的報道［4-6］表明，丙戊酸鈉血藥濃度與其治療效應和毒副作用有明顯的相關性，但有關丙戊酸鈉游離濃度與其療效及不良反應的報道較少。因此，本研究通過隨訪82 例癲癇患者，測定其血漿丙戊酸鈉血藥濃度和游離濃度，分析丙戊酸鈉血藥濃度和游離濃度與治療效應及不良反應的關系，旨在為丙戊酸鈉的臨床個體化用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1患者資料選取2019 年1 月至2022 年6 月在江西省人民醫院神經內科就診，并確定為癲癇的患者82 例，其中，男性49 例，女性33 例；年齡16～90 歲。本研究經江西省人民醫院醫學倫理委員會批準。

1.1.2納入標準（1）癲癇分類和癲癇的發作與國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）的癲癇發作和癲癇分類體系的診斷標準相符者；（2）遵醫囑給予了丙戊酸鈉抗癲癇治療；（3）臨床資料完整。

1.1.3排除標準（1）預防用藥，非癲癇病例者；（2）用藥后未達穩態濃度抽血者；（3）資料有缺陷，無法評估療效及不良反應者；（4）用藥依從性差者；（5）監測濃度/游離濃度<2.00 mg/L 不在線性范圍內，無法精確定量者。

1.2 血藥濃度檢測

1.2.1儀器與試劑ARCHITECT i2000SR 免疫化學發光檢測系統（美國雅培公司）；丙戊酸校準液、丙戊酸檢測試劑盒、丙戊酸質控試劑盒及其他配套試劑均購自美國雅培公司；超濾離心管（美國密理博公司，0.5 mL 10 kD）；HC-2517 高速臺式離心機（安徽中科中佳科學儀器有限公司）；TCNextSpin-P224 低速臺式離心機（寧波拓普森科學儀器有限公司）。

1.2.2檢測方法采用雅培微粒子免疫化學發光法進行檢測，該檢測項目近三年均參加了國家衛生健康委臨床檢驗中心組織的室間質量評價，結果均合格。且每次檢測前，經隨行質控品驗證，結果符合要求，以避免檢測誤差給分析帶來的偏差。

1.2.3總血藥濃度的測定取臨床送檢血樣標本，用低速離心機4 000 r/min（離心力1 824 g）離心10 min，吸取400 μL 轉移至空杯內，上機檢測。

1.2.4游離濃度測定吸取上述離心好的血漿，用超濾離心管（0.5 mL 10 kD），13 000 r/min（離心力16 056 g）離心超濾7 min，取超濾液上機檢測。

1.3 療效評價標準及觀察指標

1.3.1療效評價標準采用三級評價標準，將治療效果分為顯效、有效和無效。癲癇發作頻率減少>75%，或腦電圖監測顯示異常放電顯著減少，為顯效；癲癇發作頻率減少 50%～75%，或腦電圖監測顯示異常放電有所減少，為有效；癲癇發作頻率減少<50%，或腦電圖監測顯示異常放電仍頻繁，為無效。治療總有效率=［（顯效例數+有效例數）/總例數］×100%。

1.3.2觀察指標（1）臨床療效（癲癇控制情況，腦電圖等實驗室檢查情況）；（2）血常規、肝腎功能等實驗室檢驗指標；（3）觀察治療過程中可能出現的不良反應，包括消化系統、血液系統、神經系統、皮膚系統等不良反應。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0 軟件進行數據分析，計數資料以例（%）表示，計量數據以表示，采用χ2檢驗、t檢驗和方差分析，P<0.05 有統計學意義。

2 結果

2.1 丙戊酸鈉血藥濃度、游離濃度和血漿蛋白結合率與療效的關系

納入研究的82 例患者，癲癇治療總體有效率為81.71%，丙戊酸鈉血藥濃度與臨床療效差異有統計學意義，（χ2=13.25，P=0.01），見表1。顯效、有效和無效組，丙戊酸鈉血藥濃度、游離濃度和血漿蛋白結合率均差異有統計學意義，P<0.05，見表2。

表1 丙戊酸鈉血藥濃度與臨床療效的關系

表2 丙戊酸鈉血藥濃度、游離濃度和血漿蛋白結合率與療效的關系（）

表2 丙戊酸鈉血藥濃度、游離濃度和血漿蛋白結合率與療效的關系（）

注：與顯效類別相比，aP<0.05。

2.2 丙戊酸鈉血藥濃度、游離濃度和血漿蛋白結合率與性別的關系

納入研究的82 例患者，男性49 例，女性33 例。男性和女性丙戊酸鈉血藥濃度、游離濃度和血漿蛋白結合率差異無統計學意義，P>0.05，見表3。

表3 不同性別丙戊酸鈉血藥濃度和血漿蛋白結合率比較（）

表3 不同性別丙戊酸鈉血藥濃度和血漿蛋白結合率比較（）

2.3 中青年組與老年組丙戊酸鈉血藥濃度、游離濃度和血漿蛋白結合率比較

因納入研究的82 個病例均為16 歲以上的患者，因此將其分為中青年組（16～<60 歲）和老年組（≥60歲）。中青年與老年組相比丙戊酸鈉血藥濃度差異無統計學意義，P=0.283；丙戊酸鈉游離濃度和血漿蛋白結合率差異有統計學意義，P<0.05，見表4。

表4 中青年組與老年組丙戊酸鈉血藥濃度、游離濃度和血漿蛋白結合率比較（）

表4 中青年組與老年組丙戊酸鈉血藥濃度、游離濃度和血漿蛋白結合率比較（）

2.4 丙戊酸鈉血藥濃度和游離濃度與不良反應的關系

納入研究的82 例病例，共發生不良反應11 例，丙戊酸鈉血藥濃度<50 mg/L 組1 例，50～100 mg/L組7 例，>100 mg/L 組3 例。丙戊酸鈉血藥濃度<50、50～100、>100 mg/L 組，隨著丙戊酸鈉血藥濃度升高，游離濃度也顯著升高，不良反應發生率也顯著增加，差異有統計學意義，P<0.05，見表5。

表5 丙戊酸鈉血藥濃度和游離濃度與不良反應的相關性

3 討論

癲癇治療效果的評判具有一定的主觀性，在研究過程中發現，部分患者對癲癇發作減少的次數記憶模糊，若劃分太細，會因患者和醫生的主觀判斷，給結果統計分析帶來一定的誤差，因此在癲癇治療效果評判上，本研究采用了三級評判標準［5，7-8］，將治療效果分為了顯效、有效和無效。

抗癲癇治療是一個長期的過程，藥物治療是主要的控制手段，從本研究結果可以看出，經過系統規范化的治療，癲癇治療總體有效率為81.71%。其中丙戊酸鈉血藥濃度50～100 mg/L 和>100 mg/L 組，癲癇治療的有效率均在85%以上，無明顯差異。同時，部分患者雖未達到治療濃度，但也取得了滿意的療效，這可能是由于患者年齡、病理、生理狀態等因素會改變游離型藥物的比例［9］，進而影響了藥物的治療效應。

丙戊酸鈉是高血漿蛋白結合的藥物［10］，血漿蛋白結合率通常高達80%以上，在體內，只有游離型的藥物才能與受體結合產生藥效或者副作用。血漿蛋白結合率受患者生理病理狀況、體內藥物濃度變化等因素影響，會有較大的差異。本研究結果顯示，老年患者平均血漿蛋白結合率為（77.25±10.75）%，明顯低于中青年患者（86.38±5.56）%，提示使用相同劑量的藥物，老年患者體內游離濃度更高，在獲得更好治療效果同時，更容易發生毒性反應。體內血藥濃度的變化，也是影響藥物與血漿蛋白的結合率的重要因素，尤其是高濃度時，表現更為明顯，本研究結果顯示，高丙戊酸鈉濃度組（>100 mg/L），丙戊酸鈉血漿蛋白結合率下降到（69.58±14.52）%，游離濃度上升到（41.29±26.87）mg/L，遠高于文獻推薦的游離濃度范圍［11］，這可能是高濃度組不良反應發生率遠高于中、低濃度組的主要原因。

從本研究結果顯示，丙戊酸鈉不良反應多發于血液系統、肝功能異常和消化系統等。其中血液系統以血小板減少癥最為常見，游離丙戊酸鈉濃度與血小板減少密切相關。對于老年患者和具有出血風險的高危患者，應注意密切監測丙戊酸鈉血藥濃度、血常規和肝腎功能等，必要時換用其他的抗癲癇藥物。同時，各治療濃度均可能出現不良反應，且隨著丙戊酸鈉濃度的升高，不良反應發生率逐漸升高，丙戊酸鈉血藥濃度>100 mg/L 組，不良反應的發生率高達42.87%，明顯高于正常治療濃度組的發生率13.21%。提示臨床在治療過程中，需結合丙戊酸鈉血藥濃度結果，調整合適的給藥劑量，使丙戊酸鈉控制在有效濃度范圍內。

綜上所述，丙戊酸鈉治療作用和不良反應與其體內藥物濃度和游離濃度密切相關，且易受多種因素的影響。因此，臨床藥師在參與臨床制定個體化給藥方案的時，需結合血藥濃度監測結果，綜合評估患者實際情況、臨床療效和不良反應等因素，必要時通過監測患者游離濃度，來協助臨床制定給藥方案，以此提高丙戊酸鈉治療效果和降低不良反應發生率。